Перейти к содержанию

CTLA-4

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис
(перенаправлено с «CTLA4»)

Шаблон:Infobox gene Гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4[1], также CTLA4, или CTLA-4 (англ. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; CD152) — мембранный белок, клеточный рецептор суперсемейства иммуноглобулинов, функционирующий как одна из контрольных точек иммунного ответа («чекпойнт»), ингибируя иммунную реакцию. CTLA4 постоянно экспрессирован на регуляторных Т-лимфоцитах, в то время как его экспрессия на T-лимфоцитах повышается только в случае активации последних, что особенно важно при развитии рака[2]. CTLA4 действует как выключатель, когда он связан с CD80 или CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Продукт гена человека CTLA4[3] или гена мыши Ctla4[4].

История

CTLA-4 был впервые описан в 1991 году как второй рецептор для T-лимфоцитарного костимулирующего лиганда B7[5]. В течение нескольких лет публиковались противоречивые данные, описывающие функцию CTLA-4[6]. В 1995 году две лаборатории одновременно обнаружили, что CTLA-4 функционирует как отрицательный регулятор активации T-лимфоцитов[7][8].

Функции

CTLA4 — член суперсемейства иммуноглобулинов, который представлен на поверхности Т-хелперов и передают ингибирующий сигнал на Т-лимфоциты. CTLA4 гомологичен Т-лимфоцитарному ко-стимулирующему белку CD28 и оба белка способны связываться с CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2) на антигенпрезентирующих клетках. CTLA4 связывается с CD80 и CD86 с более высокой аффинностью, чем CD28 и потому способен превалировать над последним в связывании с их лигандами. CTLA4 передаёт ингибирующий сигнал на Т-лимфоциты[9][10][11][7], в то время как CD28 передаёт стимулирующий сигнал[12][13]. CTLA4 также представлен на регуляторных Т-лимфоцитах и участвует в их ингибирующей роли. Стимуляция Т-лимфоцитов Т-клеточным рецептором или CD28 приводит к повышению экспрессии CTLA4.

Механизм действия CTLA4 на Т-клетки остаётся до конца не ясным. Биохимические исследования предполагают, что CTLA-4 рекрутирует фосфатазу к Т-клеточному рецептору, что приводит к заглушению сигнала[14]. В более поздних исследованиях было предположено, что in vivo CTLA4 связывает и удаляет B7-1 и B7-2 с мембраны антигенпредставляющих клеток, что предотвращает их активацию рецептором CD28[15].

CTLA4 также модулирует клеточную подвижность и/или перенос сигнала на фосфоинозитид-3-киназу[16].

Структура

CTLA4 включает внеклеточный иммунноглобулиновый домен V-типа, трансмембранный домен и цитоплазматический участок. Альтернативный сплайсинг приводит к образованию нескольких изофром белка. Мембраносвязанная форма белка функционирует как димер, связанный дисульфидной связью, в то время как растворимый белок является мономером. Внутриклеточный домен белка похож на таковой активирующего рецептора CD28: он не обладает каталитической активностью и содержит мотив YVKM, который способен связываться с фосфоинозитид-3-киназой, фосфатазой 2 (PP2A) и PTPN11, а также пролин-обогащённый мотив, который связывается с белками, содержащими домен SH3.

Примечания

  1. ↑ Система маркёрных антигенов CD. vmede.org. Дата обращения: 20 ноября 2018. Архивировано 15 октября 2018 года. (рус.)
  2. ↑ (December 2017) «De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting». The Lancet. Oncology 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.
  3. ↑ (December 1988) «Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains». European Journal of Immunology 18 (12): 1901–5. doi:10.1002/eji.1830181206. PMID 3220103.
  4. ↑ (1987) «A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4». Nature 328 (6127): 267–70. doi:10.1038/328267a0. PMID 3496540. Bibcode: 1987Natur.328..267B.
  5. ↑ Bashyam H (2007). «CTLA-4: From conflict to clinic.». J Exp Med 204 (6): 1243. doi:10.1084/jem.2046fta. PMID 17632849.
  6. ↑ (December 2012) «Immunology beats cancer: a blueprint for successful translation». Nature Immunology 13 (12): 1129–32. doi:10.1038/ni.2392. PMID 23160205.
  7. ↑ 7,0 7,1 (November 1995) «Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4». Science 270 (5238): 985–8. doi:10.1126/science.270.5238.985. PMID 7481803. Bibcode: 1995Sci...270..985W.
  8. ↑ (November 1995) «Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4». Immunity 3 (5): 541–7. doi:10.1016/1074-7613(95)90125-6. PMID 7584144.
  9. ↑ (August 1995) «CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation». The Journal of Experimental Medicine 182 (2): 459–65. doi:10.1084/jem.182.2.459. PMID 7543139.
  10. ↑ (June 1996) «CTLA-4 ligation blocks CD28-dependent T cell activation». The Journal of Experimental Medicine 183 (6): 2541–50. doi:10.1084/jem.183.6.2541. PMID 8676075.
  11. ↑ (August 1994) «CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation». Immunity 1 (5): 405–13. doi:10.1016/1074-7613(94)90071-x. PMID 7882171.
  12. ↑ (April 1992) «CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones». Nature 356 (6370): 607–9. doi:10.1038/356607a0. PMID 1313950. Bibcode: 1992Natur.356..607H.
  13. ↑ (November 1999) «A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells». European Journal of Immunology 29 (11): 3596–602. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID-IMMU3596>3.0.CO;2-Y. PMID 10556814.
  14. ↑ (December 1998) «Molecular basis of T cell inactivation by CTLA-4». Science 282 (5397): 2263–6. doi:10.1126/science.282.5397.2263. PMID 9856951. Bibcode: 1998Sci...282.2263L.
  15. ↑ (April 2011) «Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4». Science 332 (6029): 600–3. doi:10.1126/science.1202947. PMID 21474713. Bibcode: 2011Sci...332..600Q.
  16. ↑ (2012) «Migration of Th1 lymphocytes is regulated by CD152 (CTLA-4)-mediated signaling via PI3 kinase-dependent Akt activation». PLOS ONE 7 (3): e31391. doi:10.1371/journal.pone.0031391. PMID 22412835. Bibcode: 2012PLoSO...731391K.

Литература

Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=CTLA-4&oldid=7166761