Перейти к содержанию

LAG3

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис

Шаблон:Infobox gene LAG3 (англ. Lymphocyte-activation gene 3; CD223) — мембранный белок суперсемейства иммуноглобулинов, продукт гена человека LAG3[1]. Белок LAG3 был открыт в 1990 году[2][3]. Обладет многочисленными биологическими эффектами на функции T-лимфоцитов. LAG3 — рецептор иммунного чек-пойнта, поэтому является мишенью многих агентов, разрабатываемых фармацевтическими компаниями в качестве потенциальных лекарств против рака и аутоиммунных заболеваний. В виде свободной растворимой форме сам по себе является противораковым препаратом[4].

Ген

Ген LAG3 содержит 8 экзонов. Нуклеотидная последовательность, организация экзонов и интронов и хромосомная локализация указывает на его близость с геном CD4[1]. У человека ген LAG3 расположен вблизи CD4 на 12-й хромосоме (12p13) и на 20 % идентичен с последним[5]

Белок

Белок LAG3 принадлежит обширному суперсемейству иммуноглобулинов (Ig). Состоит из 503 аминокислот, содержит 4 внеклеточных иммуноглобулино-подобных домена, обозначаемых с D1 по D4. При описании белка в 1990 году у него было обнаружено ок. 70 % гомологии с белком LAG3 мыши[2]. Белок человека также на 78 % гомологичен белку свиньи[6].

Тканевая экспрессия

LAG3 экспрессирован на активированных T-клетках[7], естественных киллерах[2], B-лимфоцитах[8] и плазмоцитоидных дендритных клетках[9].

Функции

Основным лигандом для рецептора LAG3 является белок главного комплекса гистосовместимости класса II МНС-II, к которому рецептор обладает более высокой аффинностью, чем CD4[10]. Белок отрицательно регулирует клеточную пролиферацию, активацию и гомеостаз T-клеток аналогично с CTLA-4 и PD-1[11][12]. Играет роль в супрессивной активности регуляторных Т-клеток[13].

Другим независимым от системы MHC-II лигандом рецептора является печёночный белок FGL1[14].

LAG3 участвует в поддержании CD8+-T-клеток в толерогенном статусе[5] и действует вместе с PD-1, помогая установить потерю CD8 во время хронической вирусной инфекции[15].

LAG3 также играет роль в созревании и активации дендритных клеток[16].

В терапии

В клинической фармацевтике исопльзуются три подхода, связанных с рецептором LAG3:

  • Антитела к LAG3 применяются для снятия инибирования («тормозов») противоракового иммунного ответа[4]. К таким антителам относится релатлимаб (relatlimab), моноклональное антитело к LAG3, проходящее клинические испытания[19]. Ряд аналогичных антител находится в стадии доклинической разработки[20]. LAG-3 может быть более эффективным чек-поинтом, чем CTLA-4 или PD-1, поскольку антитела к последним двум белкам способны только активировать T-хелперы, но не влияют на регуляторные Т-клетки, в то время как анти-LAG-3 антитела-антагонисты могут как активировать T-хелперы (за счёт блокирования ингибирующего сигнала на активированных LAG-3+ клетках), так и ингибировать индуцированную антиген-специфичную супрессивную активность регуляторных Т-клеток[21]. Кроме этого, комбинаторная терапия может включать антитела к LAG3 с антителами к CTLA-4 или PD-1[4][19].
  • Антитела-агонисты к LAG3 могут применяться для блокировки иммунного ответа. К агентам, использующим этот подход, относится GSK2831781, проходящий клинические испытания для лечения аутоиммунного заболевания псориаза[22].

Примечания

  1. ↑ 1,0 1,1 Entrez Gene: LAG3 lymphocyte-activation gene 3.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 (May 1990) «LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4». The Journal of Experimental Medicine 171 (5): 1393–405. doi:10.1084/jem.171.5.1393. PMID 1692078.
  3. ↑ (Nov 2001) «CD antigens 2001». Journal of Leukocyte Biology 70 (5): 685–90. PMID 11698486.
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 (December 2017) «De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting» (en). The Lancet Oncology 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.
  5. ↑ 5,0 5,1 (Nov 2007) «LAG-3 regulates CD8+ T cell accumulation and effector function in murine self- and tumor-tolerance systems». The Journal of Clinical Investigation 117 (11): 3383–92. doi:10.1172/JCI31184. PMID 17932562.
  6. ↑ (Jan 2010) «Molecular cloning and expression analysis of pig lymphocyte activation gene-3 (LAG-3; CD223)». Veterinary Immunology and Immunopathology 133 (1): 72–9. doi:10.1016/j.vetimm.2009.07.001. PMID 19631993.
  7. ↑ (January 1, 1994) «Cellular expression and tissue distribution of the human LAG-3-encoded protein, an MHC class II ligand». Immunogenetics 39 (3): 213–7. doi:10.1007/bf00241263. PMID 7506235.
  8. ↑ (Jul 2005) «Expression of lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) on B cells is induced by T cells». European Journal of Immunology 35 (7): 2081–8. doi:10.1002/eji.200526090. PMID 15971272.
  9. ↑ (Feb 2009) «LAG-3 regulates plasmacytoid dendritic cell homeostasis». Journal of Immunology 182 (4): 1885–91. doi:10.4049/jimmunol.0800185. PMID 19201841.
  10. ↑ (Sep 1995) «CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins». European Journal of Immunology 25 (9): 2718–21. doi:10.1002/eji.1830250949. PMID 7589152.
  11. ↑ (Apr 2003) «The CD4-related molecule, LAG-3 (CD223), regulates the expansion of activated T cells». European Journal of Immunology 33 (4): 970–9. doi:10.1002/eji.200323382. PMID 12672063.
  12. ↑ (May 2004) «Lymphocyte activation gene-3 (CD223) regulates the size of the expanding T cell population following antigen activation in vivo». Journal of Immunology 172 (9): 5450–5. doi:10.4049/jimmunol.172.9.5450. PMID 15100286.
  13. ↑ (Oct 2004) «Role of LAG-3 in regulatory T cells». Immunity 21 (4): 503–13. doi:10.1016/j.immuni.2004.08.010. PMID 15485628.
  14. ↑ (Jan 2019) «Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3». Cell 176 (1–2): 334–47. doi:10.1016/j.cell.2018.11.010. PMID 30580966.
  15. ↑ (Jan 2009) «Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection». Nature Immunology 10 (1): 29–37. doi:10.1038/ni.1679. PMID 19043418.
  16. ↑ (Apr 2002) «Maturation and activation of dendritic cells induced by lymphocyte activation gene-3 (CD223)». Journal of Immunology 168 (8): 3874–80. doi:10.4049/jimmunol.168.8.3874. PMID 11937541.
  17. ↑ Oncology Pipeline at Immutep | Immunotherapy Treatment. www.immutep.com. Дата обращения: 9 декабря 2019. Архивировано 9 декабря 2019 года.
  18. ↑ (March 1, 1999) «Lymphocyte activation gene-3, a MHC class II ligand expressed on activated T cells, stimulates TNF-alpha and IL-12 production by monocytes and dendritic cells.». J. Immunol. 162 (5): 2748–53. PMID 10072520.
  19. ↑ 19,0 19,1 Clinical trial number NCT03704077 for "An Investigational Immuno-therapy Study of Relatlimab Plus Nivolumab Compared to Various Standard-of-Care Therapies in Previously Treated Participants With Recurrent, Advanced or Metastatic Gastric Cancer or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma" at ClinicalTrials.gov
  20. ↑ Tesaro's Immuno-Oncology Platform. Tesaro web site. Дата обращения: 4 марта 2021. Архивировано 7 ноября 2016 года.
  21. ↑ Technology Platforms (недоступная ссылка). Immutep LAG-3. Дата обращения: 1 июля 2015. Архивировано 1 июля 2015 года.
  22. ↑ A First in Human Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of a Intravenous (IV) Dose of GSK2831781 in Healthy Subjects and Patients With Plaque Psoriasis. Дата обращения: 4 марта 2021. Архивировано 10 апреля 2021 года.

Литература

  • (Dec 2003) «LAG-3: a regulator of T-cell and DC responses and its use in therapeutic vaccination». Trends in Immunology 24 (12): 619–22. doi:10.1016/j.it.2003.10.001. PMID 14644131.
  • (Aug 1992) «Characterization of the lymphocyte activation gene 3-encoded protein. A new ligand for human leukocyte antigen class II antigens». The Journal of Experimental Medicine 176 (2): 327–37. doi:10.1084/jem.176.2.327. PMID 1380059.
  • (May 1990) «LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4». The Journal of Experimental Medicine 171 (5): 1393–405. doi:10.1084/jem.171.5.1393. PMID 1692078.
  • (May 1993) «Reconstitution of the subclass-specific expression of CD4 in thymocytes and peripheral T cells of transgenic mice: identification of a human CD4 enhancer». The Journal of Experimental Medicine 177 (5): 1343–58. doi:10.1084/jem.177.5.1343. PMID 8097522.
  • (May 1997) «Characterization of the major histocompatibility complex class II binding site on LAG-3 protein». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 (11): 5744–9. doi:10.1073/pnas.94.11.5744. PMID 9159144. Bibcode: 1997PNAS...94.5744H.
  • (1998) «Genomic organization of the human LAG-3/CD4 locus». Immunogenetics 47 (1): 96–8. doi:10.1007/s002510050332. PMID 9382927.
  • (Jul 1998) «Regulation of expression of the human lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) molecule, a ligand for MHC class II». Immunogenetics 48 (2): 116–24. doi:10.1007/s002510050411. PMID 9634475.
  • (Oct 1998) «CD3/TCR complex-associated lymphocyte activation gene-3 molecules inhibit CD3/TCR signaling». Journal of Immunology 161 (8): 4058–65. PMID 9780176.
  • (Nov 1999) «The MHC class II ligand lymphocyte activation gene-3 is co-distributed with CD8 and CD3-TCR molecules after their engagement by mAb or peptide-MHC class I complexes». International Immunology 11 (11): 1745–52. doi:10.1093/intimm/11.11.1745. PMID 10545478.
  • (Oct 2001) «LAP, a lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-associated protein that binds to a repeated EP motif in the intracellular region of LAG-3, may participate in the down-regulation of the CD3/TCR activation pathway». European Journal of Immunology 31 (10): 2885–91. doi:10.1002/1521-4141(2001010)31:10<2885::AID-IMMU2885>3.0.CO;2-2. PMID 11592063.
  • (Apr 2002) «Maturation and activation of dendritic cells induced by lymphocyte activation gene-3 (CD223)». Journal of Immunology 168 (8): 3874–80. doi:10.4049/jimmunol.168.8.3874. PMID 11937541.
  • (Sep 2003) «MHC class II signal transduction in human dendritic cells induced by a natural ligand, the LAG-3 protein (CD223)». Blood 102 (6): 2130–7. doi:10.1182/blood-2003-01-0273. PMID 12775570.
  • (Apr 2003) «Molecular cloning, characterisation and tissue-specific expression of human LAG3, a member of the novel Lag1 protein family». DNA Sequence 14 (2): 79–86. doi:10.1080/1042517021000041831. PMID 12825348.
  • (Oct 2006) «Expression of LAG-3 by tumor-infiltrating lymphocytes is coincident with the suppression of latent membrane antigen-specific CD8+ T-cell function in Hodgkin lymphoma patients». Blood 108 (7): 2280–9. doi:10.1182/blood-2006-04-015164. PMID 16757686.
  • (Nov 2006) «Association analysis of the LAG3 and CD4 genes in multiple sclerosis in two independent populations». Journal of Neuroimmunology 180 (1–2): 193–8. doi:10.1016/j.jneuroim.2006.08.009. PMID 17020785.
Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=LAG3&oldid=13303036