TNFSF13B

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис
B-клеточный активирующий фактор
Обозначения
Символы TNFSF13B; ; BAFF; BLYS; CD257; TALL-1; TALL1; THANK; TNFSF20; ZTNF4; delta BAFF
HGNC 11929
OMIM 603969
PDB [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1jh5 1jh5, 1kd7, 1kxg, 1oqd, 1oqe, 1osg, 1otz 1jh5, 1kd7, 1kxg, 1oqd, 1oqe, 1osg, 1otz]

TNFSF13B, или B-клеточный активирующий фактор (англ. tumor necrosis factor (ligand) superfamily member 13B; B-cell activating factor) — внеклеточный белок, провоспалительный цитокин из семейства факторов некроза опухоли (TNF). Продукт гена человека TNFSF13B[1][2].

Структура и функции

Цитокин TNFSF13B относится к семейству факторов некроза опухоли. Является лигандом рецепторов TNFRSF13B/TACI, TNFRSF17/BCMA и TNFRSF13C/BAFF-R. Экспрессирован на клетках B-лимфоцитарного ряда и действует как сильный активатор B-клеток. Играет важную роль в их пролиферации и дифференцировке[3].

Мембранный гликопротеин TNFSF13B/BAFF состоит из 285 аминокислот и гликозилирован по остатку аспарагин-124[2]. Экспрессирован на нескольких типах клеток, включая моноциты, дендритные клетки и стромальные клетки костного мозга. Мембранная форма может подвергаться частичному расщеплению, образуя растворимую форму белка. Равновесная концентрация BAFF зависит от B-клеткок и уровня BAFF-связывающих рецепторов[4]. BAFF — естественный лиганд для трёх типов рецепторов: BAFF-R (BR3), TACI и BCMA, которые обладают различной аффинностью к лиганду. Рецепторы экспрессированы на зрелых B-клетках и уровень каждого рецептора зависит от степени зрелости B-клетки. Кроме этого, TACI находится на T-лимфоцитах, а BCMA — на плазматических клетках. BAFF-R участвует в положительной регуляции развития B-клеток[5]. TACI — наиболее слабый рецептор, поскольку он обладает высокой аффинностью к BAFF-подобному белку TNFSF13 (APRIL); BCMA — рецептор средней аффинности и способен взаимодействует с той или иной степенью как с BAFF, так и с APRIL. Перенос сигнала, опосредованного BAFF-R и BCMA, стимулирует B-клетки к пролиферации и действует против апоптоза. Все эти лиганды действуют в виде гомотримеров, которые взаимодействуют с гомотримерными рецепторами[6], хотя известно, что BAFF может действовать как в виде гомо-, так и гетеротримера, а также в зависимости от первичной последовательности способен образовать 60-мерный комплекс[7].

Взаимодействия

TNFSF13B взаимодействует с TNFRSF13B[8][9], TNFSF13[10], TNFRSF13C[11][12] и TNFRSF17[13][14].

Взаимодействие между BAFF и BAFF-R активирует классический и неканонический сигнальные пути NF-κB. это взаимодействие запускает сигнальные пути, критические для образования и поддержания B-клеток и, таким образом, важны для выживания B-клеток[4].

Клиническое значение

BAFF как иммуностимулятор необходим для поддержания нормального иммунитета. Недостаточный уровень белка приводит к нарушению активации B-клеток и образованию нормального уровня иммуноглобулинов, что вызывает иммунодефицит.

С другой стороны, повышенный уровень BAFF вызывает аномально высокий уровень продукции антител, что приводит к аутоиммунным заболеваниям, таким как системная красная волчанка и ревматоидный артрит[15]. Повышенная экспрессия BAFF также коррелирует с повышенным гуморальным иммунитетом к малярийной инфекции[16].

Белимумаб (Benlysta) — моноклональное антитело, разработанное Human Genome Sciences и GlaxoSmithKline, при научном участии Cambridge Antibody Technology, которое специфически распознаёт и ингибирует биологическую активность BAFF. Одобрено для лечения системной красной волчанки[17].

BAFF был обнаружен в биопсиях почечного трансплантата при острой реакции отторжения трансплантата и коррелирует с появлением C4d[18]. Повышенные уровни BAFF могут инициировать B- и T-клетки аллореактивного иммунитета (направленного против молекул MHC донора), что может стимулировать реакцию отторжения трансплантата. Высокий уровень растворимого BAFF приводит к высокому риску образованию донор-специфических антител у больных после трансплантации. Эти антитела связываются с высокой аффинностью с сосудистым эндотелием пересаженного органа и активируют комплемент, что приводит к нейтрофильной инфильтрации, кровотечению, отложению фибрина и агрегации тромбоцитов[19]. Такими образом, взаимодействия BAFF-R могут служить терапевтической мишенью при трансплантации.

Блисибимод (Blisibimod) — гибридный белок, ингибитор BAFF, разработанный Anthera Pharmaceuticals, в первую очередь для лечения системной красной волчанки[20].

См. также

Примечания

  1. ↑ (May 1999) «TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens». Journal of Leukocyte Biology 65 (5): 680–3. doi:10.1002/jlb.65.5.680. PMID 10331498.
  2. ↑ 2,0 2,1 (June 1999) «BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth». The Journal of Experimental Medicine 189 (11): 1747–56. doi:10.1084/jem.189.11.1747. PMID 10359578.
  3. ↑ Entrez Gene: tumor necrosis factor (ligand) superfamily.
  4. ↑ 4,0 4,1 (January 2012) «Soluble BAFF levels inversely correlate with peripheral B cell numbers and the expression of BAFF receptors». Journal of Immunology 188 (1): 497–503. doi:10.4049/jimmunol.1102321. PMID 22124120.
  5. ↑ (October 2012) «BAFF and BAFF-R levels are associated with risk of long-term kidney graft dysfunction and development of donor-specific antibodies». American Journal of Transplantation 12 (10): 2754–62. doi:10.1111/j.1600-6143.2012.04194.x. PMID 22883025.
  6. ↑ (April 2002) «Structural basis of BLyS receptor recognition». Nature Structural Biology 9 (4): 288–92. doi:10.1038/nsb769. PMID 11862220.
  7. ↑ (February 2008) «BAFF, APRIL, TWE-PRIL: who's who?». Autoimmunity Reviews 7 (4): 267–71. doi:10.1016/j.autrev.2007.05.002. PMID 18295728.
  8. ↑ (July 2000) «Identification of a receptor for BLyS demonstrates a crucial role in humoral immunity». Nature Immunology 1 (1): 37–41. doi:10.1038/76889. PMID 10881172.
  9. ↑ (July 2000) «TACI is a TRAF-interacting receptor for TALL-1, a tumor necrosis factor family member involved in B cell regulation». The Journal of Experimental Medicine 192 (1): 137–43. doi:10.1084/jem.192.1.137. PMID 10880535.
  10. ↑ (October 2002) «BLyS and APRIL form biologically active heterotrimers that are expressed in patients with systemic immune-based rheumatic diseases». Journal of Immunology 169 (8): 4314–21. doi:10.4049/jimmunol.169.8.4314. PMID 12370363.
  11. ↑ (September 2001) «BAFF-R, a newly identified TNF receptor that specifically interacts with BAFF». Science 293 (5537): 2108–11. doi:10.1126/science.1061965. PMID 11509692. Bibcode: 2001Sci...293.2108T.
  12. ↑ (October 2001) «Identification of a novel receptor for B lymphocyte stimulator that is mutated in a mouse strain with severe B cell deficiency». Current Biology 11 (19): 1547–52. doi:10.1016/S0960-9822(01)00481-X. PMID 11591325.
  13. ↑ (May 2003) «Ligand-receptor binding revealed by the TNF family member TALL-1». Nature 423 (6935): 49–56. doi:10.1038/nature01543. PMID 12721620. Bibcode: 2003Natur.423...49L.
  14. ↑ (August 2000) «B cell maturation protein is a receptor for the tumor necrosis factor family member TALL-1». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (16): 9156–61. doi:10.1073/pnas.160213497. PMID 10908663. Bibcode: 2000PNAS...97.9156S.
  15. ↑ (April 2017) «Overexpression of the Cytokine BAFF and Autoimmunity Risk». The New England Journal of Medicine 376 (17): 1615–1626. doi:10.1056/nejmoa1610528. PMID 28445677.
  16. ↑ (April 2017) «A BAFFling Association between Malaria Resistance and the Risk of Multiple Sclerosis». The New England Journal of Medicine 376 (17): 1680–1681. doi:10.1056/nejme1700720. PMID 28445672.
  17. ↑ (February 2011) «Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial». Lancet 377 (9767): 721–31. doi:10.1016/S0140-6736(10)61354-2. PMID 21296403.
  18. ↑ (August 2013) «Elevated pretransplantation soluble BAFF is associated with an increased risk of acute antibody-mediated rejection». Transplantation 96 (4): 413–20. doi:10.1097/TP.0b013e318298dd65. PMID 23842189.
  19. ↑ (July 2010) «Mechanisms involved in antibody- and complement-mediated allograft rejection». Immunologic Research 47 (1–3): 25–44. doi:10.1007/s12026-009-8136-3. PMID 20135240.
  20. ↑ ClinicalTrials.gov. PEARL-SC Trial: A Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of A 623 Administration in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus.. United States National Institute of Health. Дата обращения: 15 июля 2011. Архивировано 8 августа 2011 года.

Литература

Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=TNFSF13B&oldid=7158361