ADAM10

ADAM10
PDB прорисовано на основе 2ao7.
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB Список идентификаторов PDB 1M1I
Идентификаторы
Символ	ADAM10 ; AD10; AD18; CD156c; HsT18717; MADM; RAK; kuz
Внешние ID	OMIM: 602192 MGI: 109548 HomoloGene: 865 ChEMBL: 5028 GeneCards: ADAM10 Gene
номер EC	3.4.24.81
Генная онтология Функция • endopeptidase activity • metalloendopeptidase activity • receptor binding • integrin binding • protein binding • metallopeptidase activity • zinc ion binding • SH3 domain binding • protein kinase binding • protein homodimerization activity Компонент клетки • nucleus • cytoplasm • Golgi apparatus • Golgi-associated vesicle • plasma membrane • cell surface • postsynaptic density • membrane • integral component of membrane • extracellular vesicular exosome • perinuclear endoplasmic reticulum • tetraspanin-enriched microdomain Биологический процесс • in utero embryonic development • protein phosphorylation • membrane protein ectodomain proteolysis • negative regulation of cell adhesion • epidermal growth factor receptor signaling pathway • Notch signaling pathway • Notch receptor processing • integrin-mediated signaling pathway • cell-cell signaling • cell death • positive regulation of cell proliferation • positive regulation of T cell chemotaxis • extracellular matrix disassembly • extracellular matrix organization • positive regulation of cell growth • positive regulation of cell migration • collagen catabolic process • response to tumor necrosis factor • monocyte activation • PMA-inducible membrane protein ectodomain proteolysis • constitutive protein ectodomain proteolysis Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Вид	Человек	Мышь
Entrez	102	11487
Ensembl	ENSG00000137845	ENSMUSG00000054693
UniProt	O14672	O35598
RefSeq (мРНК)	NM_001110	NM_007399
RefSeq (белок)	NP_001101	NP_031425
Локус (UCSC)	Chr 15: 58.89 – 59.04 Mb	Chr 9: 70.68 – 70.78 Mb
Поиск в PubMed	[1]	[2]

ADAM10
Обозначения
Символы	ADAM10; kuz, MADM, HsT18717, CD156c
Entrez Gene	102
HGNC	188
OMIM	602192
RefSeq	NM_001110
UniProt	O14672
Другие данные
Локус	15-я хр., 15q2

ADAM10 (CD156c; англ. A Disintegrin And Metalloproteinase domain 10; КФ: 3.4.24.81) — фермент металлопротеаза, относящийся к семейству металлопротеаз ADAM. Играет важную роль в развитии, воспалении, нейропротекции и онкологических заболеваниях. По ферментативной специфичности близка к другой металлопротеазе ADAM17.

Структура

С помощью метода кристаллографического анализа дифракции рентгеновских лучей была изучена структура одного домена ADAM10. Богатый цистеином домен играет важную роль в регуляции активности протеаз in vivo. Недавние экспериментальные данные свидетельствуют о том, что эта область, отличная от активного центра, может быть ответственна за субстратную специфичность фермента. Предполагается, что этот домен связывается с определенными областями субстрата и фермента, позволяя происходить гидролизу пептидных связей в четко определенных участках субстрата.

Предлагаемый активный центр ADAM10 идентичен ферментам в семействе металлопротеиновых белков змеиного яда. Структурный анализ ADAM17 показал, что он имеет ту же последовательность аминокислот активного центра, что и ADAM10, и это позволяет предположить, что три гистидина в этой последовательности связывают атом Zn²⁺, а глутамат является каталитически активным участком.

Функции

ADAM10 представляет собой металлопротеазу с относительно низкой специфичностью, локализованную на поверхности клеток и способную расщеплять широкий спектр белков. В нейронах ADAM10 является наиболее важным ферментом для протеолитического процессинга белка-предшественника амилоида. ADAM10 вместе с ADAM17 расщепляет эктодомен триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках — TREM2, с образованием растворимого sTREM2, который был предложен в качестве биомаркера при нейродегенеративных заболеваниях. ADAM10 принадлежит к подсемейству металлопротеаз A, самому древнему подсемейству белков ADAM, которое является общим для всех основных групп животных, хоанофлагеллят, грибов и зелёных водорослей из класса Mamiellophyceae.

Субстраты

К субстратам ADAM10 относятся ряд молекул адгезии, находящиеся на клеточной мембране, включая L1-CAM, E-кадгерин, N-кадгерин и CD44.

Клиническое значение

Заболевания головного мозга

ADAM10 играет ключевую роль в регуляции молекулярных механизмов, ответственных за формирование, созревание и стабилизацию дендритных шипов, а также в молекулярной организации глутаматергических синапсов. Следовательно, изменение активности ADAM10 строго коррелирует с возникновением различных типов синаптопатий, начиная от нарушений развития нервной системы, то есть расстройств типа аутизма, и заканчивая нейродегенеративными заболеваниями, типа болезни Альцгеймера.

Рак молочной железы

В сочетании с низкими дозами герцептина — противоопухолевыми антителами — селективные ингибиторы ADAM10 снижают пролиферацию в клеточных линиях со повышенной экспрессией HER2, в то время как ингибиторы, которые не ингибируют ADAM10, не действуют. Эти результаты согласуются с тем, что ADAM10 является основным фактором контроля HER2, ингибирование которого может обеспечить новый терапевтический подход к лечению рака молочной железы и других видов рака с активной передачей сигналов HER2. Повышенное количество продукта гена ADAM10 в нейронных синапсах в сочетании с белком AP2 было отмечено в нейронах гиппокампа у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Ссылки

• Pruessmeyer J., Ludwig A. The good, the bad and the ugly substrates for ADAM10 and ADAM17 in brain pathology, inflammation and cancer (англ.) // Seminars in Cell and Developmental Biology : journal. — 2009. — April (vol. 20, no. 2). — P. 164—174. — doi:10.1016/j.semcdb.2008.09.005. — PMID 18951988.
• Crawford H.C., Dempsey P.J., Brown G., Adam L., Moss M.L. ADAM10 as a therapeutic target for cancer and inflammation (англ.) // Current Pharmaceutical Design : journal. — 2009. — Vol. 15, no. 20. — P. 2288—2299. — PMID 19601831.
• Deuss M., Reiss K., Hartmann D. Part-time alpha-secretases: the functional biology of ADAM 9, 10 and 17 (англ.) // Current Alzheimer Research : journal. — 2008. — April (vol. 5, no. 2). — P. 187—201. — PMID 18393804.