Неприлизин

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис
(перенаправлено с «CD10»)

Шаблон:Infobox gene Неприлизин (мембранная металлоэндопептидаза (MME); нейтральная эндопептидаза (NEP);;общий острый лимфобластный лейкозный антиген (CALLA); CD10) — фермент эндопептидаза, продукт гена MME. Цинк-зависимая металлопротеаза, расщепляет пептиды по аминогруппе гидрофобных аминокислот и инактивирует несколько пептидных гормонов, включая глюкагон, энкефалины, вещество Р, нейротензин, окситоцин и брадикинин[1]. Кроме этого, неприлизин деградирует также бета-амилоиды, накопление которых в нервной ткани связано с болезнью Альцгеймера. Синтезируется в виде мембранного белка, после переноса из аппарата Гольджи на поверхность клетки эктодомен неприлизина высвобождается во внеклеточную среду.

Неприлизин экспрессируется широким спектром тканей, но особенно высокий уровень белка обнаружен в почках. Это частый антиген, обнаруживаемый при остром лимфобластном лейкозе, и является важным маркёром при диагностике заболеваний у человека. Представлен на лейкемических клетках пре-B-лимфоцитарного фенотипа, которые представлены в 85 % всех случаев острого лимфобластного лейкоза[1].

Клетки-предшественники гематопоэтического ряда, экспрессирующие CD10, рассматриваются как общие клетки-предшественники лимфоцитов, то есть лимфобласты, которые способны дифференцироваться в T-лимфоциты, B-лимфоциты или естественные киллеры[2].

CD10 применяется при гематологической диагностике, поскольку белок экспрессирован на ранних B-, про-B- и пре-B-лимфоцитах и в герминативном центре лимфатических узлов[3]. Гематологические заболевания с положительным тестом на CD10/ALL включают ангиоиммунобластную T-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, хронический миелоидный лейкоз в бластном кризе (90 %), диффузную B-крупноклеточную лимфому, клетки фолликул лимфоузла (70 %). Острый миелоидный лейкоз, хронический лимфолейкоз, мантийноклеточная лимфома и B-клеточная лимфома маргинальной зоны характеризуются отрицательным тестом на CD10. CD10 отсутствует на клетках лимфомы, происходящих из зрелых B-клеток[4].

Регуляция бета-амилоида

Исследования на нокаутных мышах показали, что у животных без неприлизина наблюдались как нарушения подобные болезни Альцгеймера у человека, так и отложение бета-амилоида в мозге[5], что подтвердило ассоциацию белка с болезнью Альцгеймера. Поскольку неприлизин рассматривается как лимитирующая стадия в деградации бета-амилоида[6], он считается терапевтической мишенью для лечения заболевания. Известно, что пептидный гормон соматостатин повышает ферментативную активность неприлизина[7]. Снижение активности неприлизина с возрастом может объясняться окислительным повреждением, которое является одним из причинных факторов болезни Альцгеймера, поскольку повышенный уровень окисленного неприлизина был обнаружен в мозге больных относительно мозга когнитивно нормальных людей того же возраста[8].

Регуляция пептидных гормонов

Окраска на неприлизин в нормальных почках

Неприлизин связан с несколькими биохимическими процессами и с высокой степенью экспрессирован в почках и лёгких. Ингибиторы, разработанные как анальгетики и антигипертезивные агенты, действуют, предотвращая активность неприлизина, направленную на расщепление таких сигнальных пептидов, как энкефалины, вещество Р, эндотелин и предсердный натрийуретический пептид[9][10].

Хотя была обнаружена связь между экспрессией неприлизина и злокачественных опухолях, механизм этой ассоциации остаётся неясным. В онкологических исследованиях ген неприлизина, как правило, обозначается как CD10 или CALLA. При некоторых типах рака, таких как метастазирующая карцинома и некоторые развитые меланомы, экспрессия неприлизина повышена[11]. При других типах злокачественных опухолей, в первую очередь при раке лёгкого, неприлизин понижен и, таким образом, не способен модулировать пролиферативный аутокринный перенос сигнала раковых клеток, опосредованный секретируемыми пептидными гормонами такими, как гомологи бомбезина[12].

Было обнаружено, что экстракты из некоторых растений (метанольные экстракты из Ceropegia rupicola, Kniphofia sumarae, Plectranthus cf barbatus и водные экстракты из Pavetta longiflora) способны ингибировать ферментативную активность неприлизина[13].

Ингибиторы

Ингибиторы неприлизина разрабатывались с целью получения анальгетиков и антигипертезивных препаратов, которые предотвращают активность неприлизина, расщепляющий такие сигнальные пептиды, как энкефалины, вещество Р, эндотелин и предсердный натрийуретический пептид[9][10]. Другие разрабатывались для лечения сердечной недостаточности[14].

  • Сакубитрил/валсартан, тестирован в сравнении с эналаприлом у больных с сердечной недостаточностью[14].
  • Сакубитрил, пролекарство, компонент комплексного препарата сакубитрил/валсартан.
  • Сакубитрилат (LBQ657), метаболит и активная форма сакубитрила.
  • RB-101, ингибитор энкефалиназы, используется только для исследовательских целей.
  • UK-414,495
  • Омапатрилат, двойной инибитор неприлизина и ангиотензинпревращающего фермента. Может вызывать ангионевротический отёк. Другие двойные ингибиторы также были разработаны[15].
  • Экадотрил.
  • Кандокситрил.

Примечания

  1. ↑ 1,0 1,1 Entrez Gene: Membrane metallo-endopeptidase. Дата обращения: 26 января 2022. Архивировано 26 января 2022 года.
  2. ↑ (Oct 1995) «Human T, B, natural killer, and dendritic cells arise from a common bone marrow progenitor cell subset.». Immunity 3 (4): 459–73. doi:10.1016/1074-7613(95)90175-2. PMID 7584137.
  3. ↑ Singh C. CD10. CD Markers. PathologyOutlines.com, Inc. (25 февраля 2011). Дата обращения: 26 января 2022. Архивировано 19 октября 2021 года.
  4. ↑ (January 2010) «Is methylation the key to CD10 loss?». J. Pediatr. Hematol. Oncol. 32 (1): 2–3. doi:10.1097/MPH.0b013e3181c74aca. PMID 20051779.
  5. ↑ (December 2006) «Lack of neprilysin suffices to generate murine amyloid-like deposits in the brain and behavioral deficit in vivo». J. Neurosci. Res. 84 (8): 1871–8. doi:10.1002/jnr.21074. PMID 16998901.
  6. ↑ (February 2000) «Identification of the major Abeta1-42-degrading catabolic pathway in brain parenchyma: suppression leads to biochemical and pathological deposition». Nat. Med. 6 (2): 143–50. doi:10.1038/72237. PMID 10655101.
  7. ↑ (November 2005) «Metabolism of amyloid-beta peptide and Alzheimer's disease». Pharmacol. Ther. 108 (2): 129–48. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.03.010. PMID 16112736.
  8. ↑ (October 2003) «Oxidized neprilysin in aging and Alzheimer's disease brains». Biochem. Biophys. Res. Commun. 310 (1): 236–41. doi:10.1016/j.bbrc.2003.09.003. PMID 14511676.
  9. ↑ 9,0 9,1 (April 2005) «A New Class of Inhibitors for the Metalloprotease Neprilysin Based on a Central Imidazole Scaffold». Helvetica Chimica Acta 88 (4): 707–730. doi:10.1002/hlca.200590050.
  10. ↑ 10,0 10,1 (February 2004) «Structural analysis of neprilysin with various specific and potent inhibitors». Acta Crystallogr. D 60 (Pt 2): 392–6. doi:10.1107/S0907444903027410. PMID 14747736.
  11. ↑ (2007) «Clinical relevance of neutral endopeptidase (NEP/CD10) in melanoma». J Transl Med 5 (1): 2. doi:10.1186/1479-5876-5-2. PMID 17207277.
  12. ↑ (February 1996) «Neutral endopeptidase: variable expression in human lung, inactivation in lung cancer, and modulation of peptide-induced calcium flux». Cancer Res. 56 (4): 831–9. PMID 8631021.
  13. ↑ (January 2008) «Screening of some Yemeni medicinal plants for inhibitory activity against peptidases». Pharmazie 63 (1): 86–8. doi:10.1055/s-2008-1047849. PMID 18271311.
  14. ↑ 14,0 14,1 (Sep 2014) «Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure». The New England Journal of Medicine 371 (11): 993–1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077. PMID 25176015.
  15. ↑ Venugopal J (2003). «Pharmacological modulation of the natriuretic peptide system». Expert Opinion on Therapeutic Patents 13 (9): 1389–1409. doi:10.1517/13543776.13.9.1389.

Ссылки

Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=Неприлизин&oldid=12964484