Перейти к содержанию

CDC7

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис

Шаблон:Infobox gene CDC7 (англ. Cell division cycle 7-related protein kinase) — цитозольный фермент, серин/треониновая протеинкиназа семейства MAP3K, продукт гена CDC7[1][2][3]. Киназа Cdc7 участвует в регуляции клеточного цикла на этапе репликации хромосомной ДНК[4]. Ген CDC7 характеризуется консервативной последовательностью в ходе эволюции эукариот и, таким образом фермент Cdc7 присутствует в клетках всех эукариот.

Структура

Cdc7 человека состоит из 574 аминокислот, молекулярная масса 63,9 кДа. Альтернативный сплайсинг приводит к образованию нескольких изоформ.

Функция

Белок Cdc7 в основном локализован в ядре. Это белок цикла клеточного деления с киназной активностью. Серин/треонин киназа активирует другие белки: Dbf4 у дрожжей Saccharomyces cerevisiae или ASK1 (MAP3K5) у млекопитающих. Комплекс Cdc7/Dbf4 фосфорилирует белковый комплекс ДНК-хеликазы MCM, который инициирует репликацию ДНК при митозе. Хотя уровень белка Cdc7 остаётся постоянным на протяжении клеточного цикла, его киназная активность повышается во время S-фазы. Это ключевой белок для инициации репликации ДНК и играет роль в регуляции хода клеточного цикла. Повышенная экспрессия белка ассоциирована с неопластической трансформацией некоторых опухолей[3].

Регуляция клеточного цикла

Cdc7 играет роль в регуляции клеточного цикла. Белок одинаково экспрессирован на протяжении всего клеточного цикла. Белки Dbf4 или ASK1 регулируются на разных фазах клеточного цикла. Dbf4 экспрессируется ко времени репликации ДНК и после окончания репликации уровень этого белка падает. Поскольку для активации белкового комплекса ДНК-хеликазы MCM требуется комплекс Cdc7 и Dbf4, регуляция одного из них достаточна для регуляции инициации репликации.

Изменение экспрессии Cdc7 приводит к нарушениям. В эмбриональных стволовых клетках мыши Cdc7 необходим для клеточного роста. Без белка синтез ДНК останавливается и клетки не растут. При потере Cdc7 клеточный цикл останавливается в S-фазе на контрольной точке G2/M. При этом происходит попытка восстановления повреждённого гена CDC7 с целью восстановления репликации. Копирование и замена повреждённого участка на аналогичный участок гомологичной хромосомы. Однако, при остановке цикла начинается повышение уровня p53, что может инициировать клеточную смерть[4].

Репликация

После того, как хроматин меняет состояние в телофазе митоза, гексамерный комплекс MCM-белков 2-7 образует пререпликационный комплекс с хроматином и белками Cdc6 и Cdt1[5].

Киназный комплекс Cdc7/Dbf4 вместе с циклинзависимыми киназами (Cdk) фосфорилирует пререпликационный комплекс, который активирует в точке перехода клеточного цикла G1/S. Белок Dbf4 связывается с комплексом точки начала репликации (ORC). При этом Cdc7, который постоянно связан с Dbf4, также в результате расположен в точке начала репликации. Активация MCM 2 приводит к хеликазной активности комплекса на точке начала репликации. Это, очевидно, вызвано изменением конформации, что приводит к загрузки остальных белков репликационного комплекса. Репликация ДНК запускается, когда все белки репликационного аппарата загружены[6].

Взаимодействия

CDC7 взаимодействует со следующими белками:

Примечания

  1. ↑ (Feb 1998) «Identification and characterization of a human protein kinase related to budding yeast Cdc7p». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (26): 14320–5. doi:10.1073/pnas.94.26.14320. PMID 9405610.
  2. ↑ (Sep 1997) «Human and Xenopus cDNAs encoding budding yeast Cdc7-related kinases: in vitro phosphorylation of MCM subunits by a putative human homologue of Cdc7». EMBO J. 16 (14): 4340–51. doi:10.1093/emboj/16.14.4340. PMID 9250678.
  3. ↑ 3,0 3,1 Entrez Gene: CDC7 cell division cycle 7 homolog (S. cerevisiae).
  4. ↑ 4,0 4,1 (November 2003) «Functions of mammalian Cdc7 kinase in initiation/monitoring of DNA replication and development». Mutat. Res. 532 (1–2): 29–40. doi:10.1016/j.mrfmmm.2003.08.008. PMID 14643427.
  5. ↑ http://web.ebscohost.com/ehost/detail?vid=1&hid=103&sid=8203ee5c-045a-4f4e-8a10-57fd0ba66be1%40sessionmgr103 (недоступная ссылка)
  6. ↑ (2005) «Control of DNA replication: regulation and activation of eukaryotic replicative helicase, MCM». IUBMB Life 57 (4–5): 323–35. doi:10.1080/15216540500092419. PMID 16036617.
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 (March 2003) «Interaction and assembly of murine pre-replicative complex proteins in yeast and mouse cells». J. Mol. Biol. 327 (1): 111–28. doi:10.1016/S0022-2836(03)00079-2. PMID 12614612.
  8. ↑ (July 1999) «A novel growth- and cell cycle-regulated protein, ASK, activates human Cdc7-related kinase and is essential for G1/S transition in mammalian cells». Mol. Cell. Biol. 19 (7): 5083–95. doi:10.1128/MCB.19.7.5083. PMID 10373557.
  9. ↑ (October 1999) «Mammalian Cdc7-Dbf4 protein kinase complex is essential for initiation of DNA replication». EMBO J. 18 (20): 5703–13. doi:10.1093/emboj/18.20.5703. PMID 10523313.

Литература

  • (1997) «Human and Xenopus cDNAs encoding budding yeast Cdc7-related kinases: in vitro phosphorylation of MCM subunits by a putative human homologue of Cdc7». EMBO J. 16 (14): 4340–51. doi:10.1093/emboj/16.14.4340. PMID 9250678.
  • (1997) «Identification and characterization of a human protein kinase related to budding yeast Cdc7p». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (26): 14320–5. doi:10.1073/pnas.94.26.14320. PMID 9405610.
  • (1998) «A human homolog of the yeast CDC7 gene is overexpressed in some tumors and transformed cell lines». Gene 211 (1): 133–40. doi:10.1016/S0378-1119(98)00094-8. PMID 9573348.
  • (1999) «A novel growth- and cell cycle-regulated protein, ASK, activates human Cdc7-related kinase and is essential for G1/S transition in mammalian cells». Mol. Cell. Biol. 19 (7): 5083–95. doi:10.1128/MCB.19.7.5083. PMID 10373557.
  • (1999) «Mammalian Cdc7-Dbf4 protein kinase complex is essential for initiation of DNA replication». EMBO J. 18 (20): 5703–13. doi:10.1093/emboj/18.20.5703. PMID 10523313.
  • (2000) «Human Cdc7-related kinase complex. In vitro phosphorylation of MCM by concerted actions of Cdks and Cdc7 and that of a critical threonine residue of Cdc7 bY Cdks». J. Biol. Chem. 275 (37): 29042–52. doi:10.1074/jbc.M002713200. PMID 10846177.
  • (2001) «Biochemical activities associated with mouse Mcm2 protein». J. Biol. Chem. 276 (46): 42744–52. doi:10.1074/jbc.M106861200. PMID 11568184.
  • (2002) «Drf1, a novel regulatory subunit for human Cdc7 kinase». EMBO J. 21 (12): 3171–81. doi:10.1093/emboj/cdf290. PMID 12065429.
  • (2003) «Interaction and assembly of murine pre-replicative complex proteins in yeast and mouse cells». J. Mol. Biol. 327 (1): 111–28. doi:10.1016/S0022-2836(03)00079-2. PMID 12614612.
  • (2004) «Cdc7 inhibition reveals a p53-dependent replication checkpoint that is defective in cancer cells». Cancer Res. 64 (19): 7110–6. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1547. PMID 15466207.
  • (2004) «Overexpression of CR/periphilin downregulates Cdc7 expression and induces S-phase arrest». Biochem. Biophys. Res. Commun. 324 (2): 554–61. doi:10.1016/j.bbrc.2004.09.083. PMID 15474462.
  • (2005) «A second human Dbf4/ASK-related protein, Drf1/ASKL1, is required for efficient progression of S and M phases». J. Biol. Chem. 280 (13): 13062–70. doi:10.1074/jbc.M411653200. PMID 15668232.
  • (2005) «A novel Cdk2 interactor is phosphorylated by Cdc7 and associates with components of the replication complexes». Cell Cycle 4 (8): 1120–6. doi:10.4161/cc.4.8.1918. PMID 16082200.
  • (2006) «Identification of Mcm2 phosphorylation sites by S-phase-regulating kinases». J. Biol. Chem. 281 (15): 10281–90. doi:10.1074/jbc.M512921200. PMID 16446360.
  • (2006) «The replication kinase Cdc7-Dbf4 promotes the interaction of the p150 subunit of chromatin assembly factor 1 with proliferating cell nuclear antigen». EMBO Rep. 7 (8): 817–23. doi:10.1038/sj.embor.7400750. PMID 16826239.
  • (2006) «CDC7 kinase phosphorylates serine residues adjacent to acidic amino acids in the minichromosome maintenance 2 protein». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (31): 11521–6. doi:10.1073/pnas.0604990103. PMID 16864800.

Ссылки

Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=CDC7&oldid=12640914