Ампренавир

Ампренавир
Ампренавир
Химическое соединение
ИЮПАК	[(1S,2R)-3-[[(4-Аминофенил)сульфонил]-(2-метилпропил)амино]-2-гидрокси 1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (3S)-тетрагидро-3-фураниловый эфир
Молярная масса	505.628 г/моль
CAS	161814-49-9
PubChem	65016
DrugBank	APRD00605
Состав
Классификация
АТХ	J05AE05
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы	90%
Метаболизм	печень
Период полувывед.	7.1-10.6 часов
Экскреция	<3% почки
Способы введения
	Перорально

Ампренавир (лат. Agenerase^[1]) — препарат для лечения ВИЧ-инфекции, вызванной вирусом ВИЧ типа 1 (HIV-1), ингибитор вирусной протеазы^[2]^[3].

Применяется при терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Производство ампренавира было прекращено производителем 31 декабря 2004 года^[4]; доступна версия пролекарства (Фосампренавир)^[5].

История

Ампренавир был разработан Vertex Pharmaceuticals и представлен широкой публике в 1995 году как новый противовирусный препарат^[6].

Ампренавир был запатентован в 1992 году и одобрен для медицинского применения в 1999 году^[7].

Утверждение препарата в США состоялось в апреле 1999 года. Европейское агентство лекарственных средств одобрило применение препарата в октябре 2000 года^[6].

Фармакологическое действие

Ампренавир является ингибитором протеазы вируса ВИЧ типа 1, на стадии посттрансляционного процессинга расщепляющей высокомолекулярный вирионный полипротеин на функциональные вирусные белки.

Ампренавир связывается с активным сайтом протеазы, ингибируя её активность, что ведёт к образованию несозревших, как следствие, невирулентных вирусных частиц.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы — 90 %, максимальную аффинность проявляет по отношению к альфа-1 кислому гликопротеину. Метаболизируется в печени при участии цитохрома P₄₅₀ 3A4 (CYP3A4), окисление идёт по тетрагидровурановому и аминофенильному фрагментам.

Индикация

Как и другие активные вещества из группы ингибиторов протеазы ВИЧ, Ампренавир используется в сочетании с другими противовирусными препаратами для лечения инфекции, вызванной ВИЧ-1, у взрослых и детей старше четырёх лет. Различные комбинации показали значительное снижение вирусной нагрузки примерно у половины пациентов^[8].

Противопоказания

Гиперчувствительность; одновременный приём с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином; возраст до четырёх лет (раствор для приёма внутрь, из-за наличия в нём пропиленгликоля).

Ограничения к применению

Капсулы — возраст до четырёх лет (безопасность и эффективность применения у детей не определены); раствор для приёма внутрь — нарушение функции печени у детей старше четырёх лет.

Побочные действия

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, метеоризм. Со стороны нервной системы и органов чувств: утомляемость, головная боль, оральная/периоральная парестезия.

Прочие: сыпь, повышение уровня трансаминаз и триглицеридов; в единичных случаях — синдром Стивенса — Джонсона.

Взаимодействие

Изменяет (взаимно) фармакокинетику препаратов, являющихся индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента 3A4 цитохрома Р₄₅₀ (сочетать с осторожностью из-за возможности развития угрожающих жизни токсических эффектов).

Несовместим с рифампицином (уменьшает концентрацию ампренавира в плазме на 80 %), триазолам и мидазоламом (вероятно пролонгирование седативного эффекта), алкалоидами спорыньи. Угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола (возможно развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма). Увеличивает AUC (на 200 %) и усиливает побочные эффекты рифабутина (при необходимости совместного приёма следует снизить дозу рифабутина).

Повышает концентрации в крови (усиливает активность и токсичность) эритромицина, дапсона, итраконазола, бензодиазепинов (алпразолам, диазепам, флуразепам и др.), блокаторов кальциевых каналов (дилтиазем, никардипин, нифедипин, нимодипин), статинов (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин), клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина и др. Концентрация в крови уменьшается на фоне ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ифавиренц, невирапин).

Не рекомендуется одновременный приём с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum L.), так как возможно уменьшение концентрации ампренавира в крови, и с антацидами (вследствие нарушения всасывания необходим интервал между приёмами не менее 1 ч).

Ослабляет эффективность гормональных контрацептивов.

Передозировка

В случае передозировки рекомендуется мониторинг состояния больного и поддерживающая терапия. Диализ малоэффективен.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приёма пищи.

Взрослые и подростки старше 13 лет (масса тела более 50 кг):
по 1200 мг (капсулы) или по 1400 мг (раствор) 2 раза в сутки.
Дети 4-12 лет и пациенты массой тела менее 50 кг:
капсулы — 20 мг/кг 2 раза в сутки или 15 мг/кг 3 раза в сутки;

раствор — из расчёта 22,5 мг/кг 2 раза в сутки или 17 мг/кг 3 раза в сутки.

Максимальная суточная доза — 2400 мг (капсулы), 2800 мг (раствор).

На фоне дисфункции печени дозу уменьшают в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной степени — по 450 мг (капсулы) или по 513 мг (34 мл раствора) 2 раза в сутки; при выраженной — по 300 мг (капсулы) или по 342 мг (24 мл раствора) 2 раза в сутки.

Меры предосторожности

Следует иметь в виду возможность усиления кровоточивости, в том числе появление спонтанных кожных гематом, гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В. Учитывая возможное уменьшение эффективности гормональной контрацепции женщинам детородного возраста следует дополнительно применять негормональные методы предупреждения беременности.

Для раствора

не рекомендуется одновременное назначение раствора (в состав входит пропиленгликоль) с дисульфирамом или другими препаратами, ослабляющими активность алкогольдегидрогеназы (например, метронидазол), а также содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль. Необходимо контролировать состояние детей (четырёх лет и старше) и взрослых, особенно при нарушении функций печени или почек, а также при генетически обусловленном низком уровне алкогольдегидрогеназы (например, у пациентов, относящихся к этническим группам Китая и Японии), в связи с возможностью появления побочных эффектов, обусловленных пропиленгликолем (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое действие на почки, гемолиз). С осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек (нефротоксичность).

Особые указания

Рекомендуется переход на приём капсул, как только пациент сможет их проглатывать.

Торговые названия препаратов

Агенераза (GlaxoSmithKline)

Примечания

↑ AGES- PharmMed Архивная копия от 21 января 2021 на Wayback Machine, Stand: November 2009.
↑ «Agenerase (amprenavir) Capsules. Full Prescribing Information. Section Dosage and Administration». US Food and Drug Administration. GlaxoSmithKline and Vertex Pharmaceuticals Inc. Retrieved 29 November 2015.
↑ Moyle G, Gazzard B. Current knowledge and future prospects for the use of HIV protease inhibitors Архивная копия от 8 января 2021 на Wayback Machine. Drugs 1996 May; 51 (5): 701-12
↑ Vassil St. Georgiev. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH: Volume 2: Impact on Global Health. (2009), p. 451.
↑ Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley. «Prodrugs: Challenges and Rewards», (2007), p. 175.
↑ ^6,0 ^6,1 Wlodawer A, Vondrasek J: Inhibitors of HIV-1 protease: a major success of structure-assisted drug design. In: Annu Rev Biophys Biomol Struct. 27, 1998, S. 249-84. doi: 10.1146/annurev.biophys.27.1.249 Архивная копия от 15 апреля 2021 на Wayback Machine. PMID 9646869 Архивная копия от 4 декабря 2020 на Wayback Machine.
↑ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 509. ISBN 9783527607495.
↑ Fung HB, Kirschenbaum HL, Hameed R. Amprenavir: a new human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor. In: Clin Ther. 22, Nr. 5, Mai 2000, S. 549-72. doi: 10.1016/S0149-2918(00)80044-2 Архивная копия от 7 июня 2018 на Wayback Machine. PMID 10868554.

[1] AGES- PharmMed Архивная копия от 21 января 2021 на Wayback Machine, Stand: November 2009.

[2] «Agenerase (amprenavir) Capsules. Full Prescribing Information. Section Dosage and Administration». US Food and Drug Administration. GlaxoSmithKline and Vertex Pharmaceuticals Inc. Retrieved 29 November 2015.

[3] Moyle G, Gazzard B. Current knowledge and future prospects for the use of HIV protease inhibitors Архивная копия от 8 января 2021 на Wayback Machine. Drugs 1996 May; 51 (5): 701-12

[4] Vassil St. Georgiev. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH: Volume 2: Impact on Global Health. (2009), p. 451.

[5] Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley. «Prodrugs: Challenges and Rewards», (2007), p. 175.

[Wlodawer_A-6] 6,0 ^6,1 Wlodawer A, Vondrasek J: Inhibitors of HIV-1 protease: a major success of structure-assisted drug design. In: Annu Rev Biophys Biomol Struct. 27, 1998, S. 249-84. doi: 10.1146/annurev.biophys.27.1.249 Архивная копия от 15 апреля 2021 на Wayback Machine. PMID 9646869 Архивная копия от 4 декабря 2020 на Wayback Machine.

[7] Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 509. ISBN 9783527607495.

[8] Fung HB, Kirschenbaum HL, Hameed R. Amprenavir: a new human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor. In: Clin Ther. 22, Nr. 5, Mai 2000, S. 549-72. doi: 10.1016/S0149-2918(00)80044-2 Архивная копия от 7 июня 2018 на Wayback Machine. PMID 10868554.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]