Невирапин
Невирапин | |
---|---|
| |
![]() | |
Химическое соединение | |
ИЮПАК | 11-cyclopropyl-4-methyl-5,11-dihydro-6H '- dipyrido [3,2 -' 'b' ': 2', 3 '-' 'e'] [1 , 4] diazepin-6-one |
Молярная масса | 266,888 г/моль |
CAS | 129618-40-2 |
PubChem | 4463 |
Состав | |
Классификация | |
АТХ | J05AG01 |
Фармакокинетика | |
Биодоступн. | 93% |
Метаболизм | Печень |
Период полувывед. | 25-30 час. |
Экскреция | Почки, фекалии |
Лекарственные формы | |
таблетки, ампулы | |
Другие названия | |
ВИРАМУН®, «Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ. и Ко.КГ », Германия UA / 2646/01/01 15.02.2010-15 / 02/2015 |
Невирапин (международная транскрипция NVP), продаваемый под торговой маркой Viramune — синтетический противовирусный препарат из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
Лекарство используется для лечения и профилактики ВИЧ/СПИДа, в частности ВИЧ-1. Обычно его рекомендуется использовать с другими антиретровирусными препаратами. Его можно использовать для предотвращения передачи вируса от матери к ребенку во время родов, но не рекомендуется после других воздействий. Принимается внутрь[1].
Невирапин был одобрен для медицинского применения в США в 1996 году[1]. Он включен в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств[2]. Он доступен как дженерик[1].
Фармакологические свойства
Невирапин — синтетический противовирусный препарат из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Механизм действия препарата заключается в связывании с ферментом вируса ВИЧ-1 — обратной транскриптазы и блокировки активности ДНК-полимеразы путём разрушения каталитической части фермента. Невирапин активный исключительно к вируса иммунодефицита человека I типа и неактивный к вирусу ВИЧ-2 и α-, β- и γ — ДНК-полимеразы человека.
Фармакодинамика
Невирапин при приеме внутрь быстро всасывается, максимальная концентрация в крови достигается в течение 4 часов. Биодоступность составляет 93 %. Невирапин хорошо связывается с белками плазмы крови. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Невирапин проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. Препарат метаболизируется в печени, выводится из организма преимущественно почками в виде неактивных метаболитов, частично выводится с калом. Период полувыведения невирапина составляет 25-30 часов, это время не изменяется при печеночной и почечной недостаточности.
Показания к применению
Невирапин применяется для лечения инфекции, вызванной вирусом ВИЧ-1 исключительно в составе комбинированной терапии у взрослых и детей и для профилактики передачи вируса от матери к ребёнку. Монотерапия препаратом не применяется в связи с быстрым развитием резистентности вируса ВИЧ к препарату[3][4].
Было показано, что невирапин в составе тройной комбинированной терапии эффективно подавляет вирусную нагрузку при использовании в качестве начальной антиретровирусной терапии (например, у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию)[5]. Некоторые клинические испытания продемонстрировали сравнимое подавление ВИЧ с помощью схем на основе невирапина, что и при схемах, основанных на ингибиторе протеазы (ИП)[6][7] или эфавирензе[8].
Этот препарат обычно следует рассматривать для использования только в том случае, если количество клеток CD4 очень низкое[3].
Хотя высказывались опасения по поводу схем на основе невирапина у тех, кто начинает терапию с высокой вирусной нагрузкой или низким числом CD4, некоторые анализы показали, что невирапин может быть эффективным в этой группе людей[8].
Дозирование у детей основано на площади поверхности тела (ППТ)[3], однако были выпущены алгоритмы дозирования на основе веса. Эти рекомендации включают алгоритмы дозирования для новорожденных [9].
Профилактика передачи инфекции от матери ребенку
В клинических испытаниях, проведенных в Уганде, однократная доза невирапина, назначенная матери и ребенку, снизила скорость передачи ВИЧ почти на 50% по сравнению с очень коротким курсом профилактики зидовудином (AZT)[10]. Последующее исследование в Таиланде показало, что профилактика однократной дозой невирапина в дополнение к зидовудину более эффективна, чем только зидовудин[11]. Эти и другие испытания побудили Всемирную организацию здравоохранения в целях профилактики одобрить использование однократной дозы невирапина во многих развивающихся странах в качестве экономичного способа снижения передачи вируса от матери ребенку. Однако в Соединенных Штатах исследование в Уганде было признано некорректным[12], и по состоянию на 2006 год Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не одобрило такую профилактику невирапином[13]. Однако, сторонники продолжения эксперимента HIVNET 012 утверждали, что недостатки этого эксперимента были в значительной степени вызваны бюрократической некомпетентностью, в то время как результаты этого исследования относительно безопасности и эффективности однократной дозы невирапина были научно обоснованными и слишком важными, чтобы отказываться от него[14]. Более того, утверждалось, что принуждать африканских исследователей, которые работали в условиях нехватки ресурсов, к тем же моральным и процедурным стандартам, что и их западные коллеги, нереально, и это могло привести к дальнейшей маргинализации роли африканских исследователей в научном сообществе и будет препятствовать прогрессу африканской науки[15]. Другое клиническое испытание "Using Nevirapine to Prevent Mother-to-Child HIV Transmission During Breastfeeding" («Использование невирапина для предотвращения передачи ВИЧ от матери ребенку во время грудного вскармливания») было завершено в сентябре 2013 года[16]. Основная проблема этого подхода заключается в том, что мутации устойчивости к ННИОТ обычно наблюдаются как у матерей, так и у младенцев, получившие однократную дозу невирапина[17], и может поставить под угрозу ответ на будущие схемы, содержащие ННИОТ[18]. Целевая группа службы общественного здравоохранения США рекомендует краткий курс приема Ламивудина/Зидовудина для матери для снижения этого риска[19].
Побочное действие
При применении невирапина возможны следующие побочные эффекты:
- Аллергические реакции — высыпания на коже, зуд кожи, крапивница, лихорадка, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, анафилактический шок.
- Со стороны пищеварительной системы — тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боль в животе, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (в том числе фульминантный гепатит).
- Со стороны нервной системы — головная боль, сонливость, повышенная утомляемость
- Со стороны опорно-двигательного аппарата — остеонекроз, миалгии, артралгии.
- Другие побочные эффекты — липодистрофия, лактатацидоз, сахарный диабет, гинекомастия (преимущественно в комбинации с другими препаратами).
- Изменения в лабораторных анализах — повышение уровня активности трансаминаз и ГГТП в крови, повышение уровня билирубина в крови, анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипергликемия.
При проведении комбинированной антиретровирусной терапии у больных возрастает вероятность лактатацидоза и гепатонекроза. При проведении ВААРТ у больных возрастает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, гипергликемии и гиперлактемии. Во время проведения ВААРТ возрастает вероятность синдрома восстановления иммунной системы с обострением латентных инфекций.
Лекарственные взаимодействия
Невирапин – это субстрат для печеночных ферментов CYP3A и CYP2B6. Одновременный прием препаратов, которые являются ингибиторами этих ферментов, может значительно повысить уровень невирапина в сыворотке крови. Некоторые примеры этих препаратов включают ритонавир, фосампренавир и флуконазол. С другой стороны, препараты, которые являются индукторами этих ферментов, например рифампицин, могут снизить уровень невирапина в сыворотке крови[20]. Кроме того, одновременное употребление зверобоя (Hypericum perforatum, который, как было показано, индуцирует CYP3A4 и CYP1A2[21]) или продуктов, содержащих зверобой, может значительно снизить уровень невирапина[20].
Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома P450 CYP3A4 и CYP2B6. Он может снизить уровни нескольких совместно вводимых препаратов, включая антиретровирусные препараты эфавиренз, индинавир, лопинавир, нельфинавир и саквинавир, а также кларитромицин, кетоконазол, формы гормональной контрацепции и метадон[22].
Противопоказания
Невирапин противопоказан при повышенной чувствительности к невирапина, тяжелых нарушениях печени. Препарат не рекомендуется применять вместе с рифампицином, кетоконазолом, рифапентином, рифабутином, атазанавиром и препаратами зверобоя.
Механизм действия
Невирапин относится к классу антиретровирусных препаратов ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ)[23]. И нуклеозидные, и ненуклеозидные RTI ингибируют одну и ту же мишень, фермент обратной транскриптазы, важный вирусный фермент, который транскрибирует вирусную РНК в ДНК[24].
Невирапин не эффективен против ВИЧ-2, поскольку карман обратной транскриптазы ВИЧ-2 имеет другую структуру, которая придает внутреннюю устойчивость классу ННИОТ[25].
Резистентность к невирапину быстро развивается если репликация вируса не подавлена полностью[5].
Наиболее частыми мутациями, наблюдаемыми после лечения невирапином, являются Y181C и K103N, которые также наблюдаются при использовании других ННИОТ[22][26].
Формы выпуска
Невирапин выпускается в виде таблеток по 0,2 г и суспензии для перорального приема по 240 мл.
Примечания
- ↑ 1,0 1,1 1,2 "Nevirapine" . The American Society of Health-System Pharmacists. Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 20 декабря 2016 года.
- ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. — Geneva : World Health Organization, 2019. — ISBN WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 "Viramune-nevirapine suspension Viramune-nevirapine tablet" . DailyMed (October 28, 2019). Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 27 ноября 2020 года.
- ↑ "Viramune-nevirapine tablet, extended release" . DailyMed (2019). Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 27 ноября 2020 года.
- ↑ 5,0 5,1 (Mar 1998) «A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients: the INCAS Trial. Italy, The Netherlands, Canada and Australia Study». JAMA 279 (12): 930–7. doi:10.1001/jama.279.12.930. PMID 9544767.
- ↑ (May 2003) «A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1-infected patients». AIDS 17 (7): 987–99. doi:10.1097/00002030-200305020-00007. PMID 12700448.
- ↑ (2002) «A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIV-infected naive patients (the Combine Study)». Antiviral Therapy 7 (2): 81–90. PMID 12212928.
- ↑ 8,0 8,1 (March 2005) «The effect of baseline CD4 cell count and HIV-1 viral load on the efficacy and safety of nevirapine or efavirenz-based first-line HAART». AIDS 19 (5): 463–71. doi:10.1097/01.aids.0000162334.12815.5b. PMID 15764851.
- ↑ "Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children: Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection" . AIDSinfo, U.S. Department of Health and Human Services (HHS) (March 2016). Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 7 ноября 2016 года.
- ↑ (Sep 1999) «Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial». Lancet 354 (9181): 795–802. doi:10.1016/S0140-6736(99)80008-7. PMID 10485720.
- ↑ Marc Lallemant, M.D., Gonzague Jourdain, M.D., Sophie Le Coeur, M.D. Single-Dose Perinatal Nevirapine plus Standard Zidovudine to Prevent Mother-to-Child Transmission of HIV-1 in Thailand . NEJM Group (July 15, 2004). Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 18 июня 2006 года.
- ↑ "The HIVNET 012 Study and the Safety and Effectiveness of Nevirapine in Preventing Mother-to-Infant Transmission of HIV" . The National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) (December 14, 2004). Дата обращения: 5 мая 2021.
- ↑ Celia Farber. "Out of Control: AIDS and the Corruption of Science" . Harper's Magazine. Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 4 мая 2009 года.
- ↑ Johanna Crane. Adverse events and placebo effects: African scientists, HIV, and ethics in the ‘global health sciences’ . SAGE Journals (August 17, 2010). Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 12 мая 2021 года.
- ↑ Margaret M. Lock, 2018.
- ↑ "Using Nevirapine to Prevent Mother-to-Child HIV Transmission During Breastfeeding" . clinicaltrials.gov. Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 5 декабря 2008 года.
- ↑ (Jul 2005) «Emergence of drug-resistant HIV-1 after intrapartum administration of single-dose nevirapine is substantially underestimated». J Infect Dis 192 (1): 16–23. doi:10.1086/430741. PMID 15942889.
- ↑ (Jul 2004) «Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy». N Engl J Med 351 (3): 229–40. doi:10.1056/NEJMoa041305. PMID 15247339.
- ↑ "Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States" . CDC National Prevention Information Network (2014). Дата обращения: 5 мая 2021. Архивировано 12 апреля 2014 года.
- ↑ 20,0 20,1 "VIRAMUNE® (nevirapine) Prescribing Information" (PDF) . accessdata.fda.gov. Дата обращения: 9 мая 2021. Архивировано 2016.11.08.
- ↑ (2004) «Effect of St John's wort on the activities of CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, N-acetyltransferase 2, and xanthine oxidase in healthy males and females». Br J Clin Pharmacol 57 (4): 495–499. doi:10.1111/j.1365-2125.2003.02049.x. PMID 15025748.
- ↑ 22,0 22,1 "Viramune (nevirapine) tablets; Viramune (nevirapine) oral suspension prescribing information" . boehringer-ingelheim.com. Дата обращения: 9 мая 2021. Архивировано 2006.11.12.
- ↑ (Oct 1996) «New drug profile: nevirapine». Clinical Immunotherapeutics 6 (4): 307–317. doi:10.1007/BF03259093.
- ↑ (2014-10-13) «Mechanism of allosteric inhibition of HIV-1 reverse transcriptase revealed by single-molecule and ensemble fluorescence» (en). Nucleic Acids Research 42 (18): 11687–11696. doi:10.1093/nar/gku819. ISSN 0305-1048. PMID 25232099.
- ↑ (Oct 2002) «Structure of HIV-2 reverse transcriptase at 2.35-A resolution and the mechanism of resistance to non-nucleoside inhibitors». Proc Natl Acad Sci USA 99 (22): 14410–5. doi:10.1073/pnas.222366699. PMID 12386343.
- ↑ (Jul 2001) «Development of drug resistance in patients receiving combinations of zidovudine, didanosine and nevirapine». AIDS 15 (10): 1269–74. doi:10.1097/00002030-200107060-00008. PMID 11426071.
Литература
- Margaret M. Lock, Vinh-Kim Nguyen. An Anthropology of Biomedicine. — Wiley-Blackwell, 2018. — 560 с. — ISBN 978-1119069133.