Лизосомные болезни накопления
Лизосомные болезни накопления | |
---|---|
МКБ-10 | E75-E77 |
MeSH | D016464 |
Лизосо́мные боле́зни накопле́ния (англ. Lysosomal Storage Diseases) — общее название группы весьма редких наследственных заболеваний, вызванных нарушением функции внутриклеточных органелл лизосом. Эти одномембранные органоиды являются частью эндомембранной системы клетки и специализируются на внутриклеточном расщеплении веществ: гликогена, гликозаминогликанов, гликопротеинов и других. Лизосомные болезни накопления вызываются генетически обусловленным дефицитом ферментов лизосом, что приводит к накоплению макромолекул, являющихся субстратом этих ферментов, в различных органах и тканях организма[1][2][3][4][5][6].
Данная группа объединяет мукополисахаридозы, муколипидозы, гликогенозы, болезни накопления липидов, гликопротеинов и других макромолекул.
Историческая справка
Клиническая картина первого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления (болезнь Тея — Сакса) была описана в 1881 году[7].
Затем, в 1882 году[8] описано заболевание, названное в честь впервые описавшего его французского врача Филиппа Гоше.
В 1932 году голландский врач Иоанн Помпе описал гликогеноз второго типа, впоследствии названный по его имени болезнью Помпе[9].
В конце 1950-х — начале 1960-х годов бельгийский биохимик Кристиан де Дюв с соавторами, используя методику фракционирования клеток, открыл лизосомы в качестве клеточных органелл[10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22], ответственных за расщепление и утилизацию макромолекул. Данное научное открытие дало возможность вскоре выявить патофизиологическую основу лизосомных болезней накопления[23].
Болезнь Помпе стала первым наследственным заболеванием, идентифицированным как лизосомная болезнь накопления. В 1963 году бельгийский физиолог и биохимик Анри Эрс (англ. Henri G. Hers) опубликовал работу, в которой связал причину развития данного симптомокомплекса с дефицитом α-глюкозидазы и высказал предположение о связи других генетических заболеваний, в том числе мукополисахаридозов, с недостаточностью того или иного фермента[24].
Эпидемиология
По состоянию на 2014 год, известно свыше 50 лизосомных болезней накопления, среди 7000—8000 новорождённых диагностируют около одного заболевания этой группы[25][26]. Каждое заболевание индивидуально встречается не чаще, чем у одного из 100 тысяч новорождённых, при этом распространённость конкретного заболевания в различных популяциях может значительно варьировать[25]. Распространение мутаций, ведущих к какому-либо заболеванию из группы лизосомных болезней накопления, определяется популяционно-генетическими факторами и, в первую очередь, связано с эффектом основателя. Типичным следствием эффекта основателя являются различие по наиболее распространённым мутациям одного и того же гена в различных генетически изолированных популяциях и этнических группах[27].
Наследование
Подавляющее большинство лизосомных болезней накопления наследуются аутосомно-рецессивно, за исключением трёх заболеваний, которые наследуются сцепленно с полом. К этим трём заболеваниям относятся мукополисахаридоз Хантера (МПС II) и болезнь Фабри, являющиеся рецессивными Х-сцепленными заболеваниями, а также синдром Данона[англ.][28], являющийся доминантным Х-сцепленным заболеванием[2][3][5][25].
Патогенез
Большая часть заболеваний группы связана с генетически обусловленным нарушением функции какой-либо из лизосомных гидролаз. Это приводит к прогрессивному накоплению внутри клетки промежуточного субстрата, который в норме распадается[28]. Некоторые болезни этой группы вызваны нарушениями белков, участвующих в везикулярном транспорте или в биогенезе лизосом. Например, муколипидоз II типа (I-клеточная болезнь) вызван дефектом фосфоэстеразы, которая локализована в аппарате Гольджи, нарушение работы этого фермента приводит к ошибочной переадресации лизосомных гидролаз во внеклеточное пространство вместо их транспорта из аппарата Гольджи в лизосому[29]. Хотя ферменты лизосом относятся к белкам, которые экспрессируются в подавляющем большинстве типов клеток, аномальное накопление субстратных макромолекул происходит в тех клетках, тканях и органах, которые характеризуются повышенной скоростью обновления этих макромолекул. Первичное накопление макромолекул может вести к вторичным нарушениям других биохимических и клеточных функций, что обуславливает обычно тяжёлое течение заболеваний этой группы[30].
Классификация
В связи с тем, что при многих лизосомных болезнях накопления наблюдается сходная клиническая картина, их классифицируют в соответствии с типом вещества, которое накапливается (например, мукополисахаридозы, гликопротеинозы, сфинголипидозы)[28].
Ниже приведена классификация, согласно действующей МКБ (указан код МКБ-10):
- E72 Другие нарушения обмена аминокислот.
- E74 Другие нарушения обмена углеводов.
- E74.0 Болезни накопления гликогена. Болезнь Помпе.
- E75 Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов.
- E75.0 GM2 ганглиозидоз: Болезнь Сандхоффа, Болезнь Тея — Сакса, GM2-ганглиозидоз: БДУ (без дополнительных уточнений), взрослых, ювенильный.
- E75.1 Другие ганглиозидозы. Ганглиозидоз GM1, Муколипидоз IV.
- E75.2 Другие сфинголипидозы. Болезнь Фабри. Болезнь Гоше. Болезнь Краббе. Болезнь Ниманна — Пика. Синдром Фарбера. Метахроматическая лейкодистрофия. Множественная сульфатазная недостаточность.
- E75.4 Липофусциноз нейронов. Болезнь: Баттена, Бильшовского — Янского, Куфса, Шпильмейера — Фогта
- E75.5 Другие нарушения накопления липидов. Болезнь Вольмана.
- E76 Нарушения обмена гликозаминогликанов
- E76.0 Мукополисахаридоз, тип I. Синдромы: «Гурлер», «Гурлер — Шейе», «Шейе».
- E76.1 Мукополисахаридоз, тип II Синдром Хантера
- E76.2 Другие мукополисахаридозы. Недостаточность β-глюкуронидазы. Мукополисахаридозы типов III, IV, VI, VII. Синдром: Марото — Лами (лёгкий), (тяжёлый), Моркио(-подобный), (классический), Санфилиппо (тип A) (тип В) (тип С) (тип D)
- E77 Нарушения обмена гликопротеинов.
- E77.0 Дефекты посттрансляционной модификации лизосомных ферментов. Муколипидоз II (I-клеточная болезнь), Муколипидоз III (псевдополидистрофия Гурлер).
- E77.1 Дефекты деградации гликопротеидов. Аспартилглюкозаминурия. Фукозидоз. Маннозидоз. Сиалидоз (муколипидоз I)
Диагностика
Разработаны специальные методы диагностики, опирающиеся на ряд постоянных признаков, характеризующих болезни накопления липидов:
- накопление в тканях сложных липидов, структурным компонентом которых является церамид;
- скорость синтеза запасаемого липида сравнима со скоростью его биосинтеза у здоровых людей;
- на фоне заболевания наблюдается недостаток специфичного фермента в лизосомах, необходимого для гидролиза липида;
- степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова.
Отныне стало возможным выявление в популяции гетерозиготных носителей дефектных генов, ответственных за развитие данных заболеваний, а также выявлять сфинголиподистрофию у плода[4].
Клиническая картина
Предпосылками для проявления лизосомных болезней накопления являются различные генетические дефекты, которые ведут к развитию ферментопатии — недостаточности определённых ферментов, расщепляющих некоторые макромолекулы на уровне внутриклеточных органелл (лизосом). Лизосомные болезни накопления характеризуются[28]:
- прогрессирующим течением,
- высокой инвалидизацией,
- высокой смертностью пациентов.
Наиболее характерными общими особенностями клинической картины для большинства лизосомных болезней накопления являются:
- органомегалия (преимущественно гепатомегалия и спленомегалия),
- костные аномалии,
- различной степени выраженности нарушения со стороны центральной нервной системы,
- грубые особенности строения волос и лица.
Лечение
До недавнего времени терапия наследственных болезней накопления носила исключительно паллиативный характер. Развитие науки позволило с 90-х годов XX столетия приступить к клинической коррекции лизосомных болезней накопления методом эффективной и безопасной ферментозаместительной терапии (англ. Enzyme Replacement Therapy). Принцип данного метода терапии сводится к введению в организм пациента модифицированной формы скомпрометированного генетической патологией фермента, обладающего нормальной активностью. Модификация формы дефектного фермента способствует повышенной проницаемости его в клетки тканей-мишеней, где непосредственно осуществляется процесс катализа реакции гидролиза субстратов накопления. Однако, в связи с коротким (несколько десятков часов) периодом полужизни фермента в клетке, ферментозаместительную терапию необходимо проводить на протяжении всей жизни пациента[1].
См. также
Примечания
- ↑ 1,0 1,1 Внутренние болезни: учебник: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева, А. И. Мартынова, Н. А. Мухина. - 3-е изд., испр. и доп. - 2013. - Т.2. - 896 с.: ил. . ЧАСТЬ XIII. Наследственные болезни накопления. vmede.org. Дата обращения: 5 ноября 2014. Архивировано 5 ноября 2014 года.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил . Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Дата обращения: 12 ноября 2014. Архивировано 7 июня 2015 года.
- ↑ 3,0 3,1 Биофайл (научно-информационный журнал): . Лизосомные болезни накопления. biofile.ru. Дата обращения: 5 ноября 2014. Архивировано 5 ноября 2014 года.
- ↑ 4,0 4,1 База знаний по биологии человека: . Лизосомные болезни (болезни лизосомного накопления). humbio.ru. Дата обращения: 5 ноября 2014. Архивировано 20 октября 2014 года.
- ↑ 5,0 5,1 5,2 Справочник Т. Р. Харрисона по внутренним болезням, 1992—1997: . Глава 316. Лизосомные болезни накопления. rusmedserver.ru. Дата обращения: 5 ноября 2014. Архивировано 3 декабря 2014 года.
- ↑ Лизосомные болезни накопления: . Болезнь Гоше. womanadvice.ru. Дата обращения: 5 ноября 2014. Архивировано 5 ноября 2014 года.
- ↑ Evans P. R. Tay-Sachs disease: a centenary (англ.) // Archives of disease in childhood. — 1987. — Vol. 62, no. 10. — P. 1056—1059.
- ↑ Gaucher PCE. De l'epithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie [academic thesis] (фр.). — Paris, France, 1882.
- ↑ Pompe J.C. Over idiopathische hypertrophie van het hart // Ned. Tijdschr. Geneeskd. — 1932. — Т. 76. — С. 304—312.
- ↑ Turk V. Special issue: Proteolysis 50 years after the discovery of lysosome in honor of Christian de Duve (англ.) // Biochim Biophys Acta. — 2012. — Vol. 1824, no. 1. — P. 1—2.
- ↑ Klionsky D. J. Autophagy revisited: A conversation with Christian de Duve (англ.) // Autophagy[англ.]. — Taylor & Francis, 2012. — Vol. 4, no. 6. — P. 740—743.
- ↑ Berthet, J. Scientific work of Christian de Duve (неопр.) // Bulletin et Memoires de l'Academie Royale de Medecine de Belgique. — 2007. — Т. 162, № 10—12. — С. 499—504. — PMID 18557391. (англ.)
- ↑ Courtoy, P. A tribute to Professor Christian de Duve on his 90th birthday (англ.) // Journal of Cellular and Molecular Medicine[англ.] : journal. — 2007. — Vol. 11, no. 5. — P. 902—905. — doi:10.1111/j.1582-4934.2007.00118.x. — PMID 17979871. (англ.)
- ↑ Tricot, J.P. Nobel prize winner Christian de Duve. From insulin to lysosomes (англ.) // Hormones (Athens, Greece) : journal. — 2006. — Vol. 5, no. 2. — P. 151—155. — doi:10.14310/horm.2002.11179. — PMID 16807228. (англ.)
- ↑ Raju, T.N. The Nobel chronicles. 1974: Albert Claude (1899-1983), George Emil Palade (b 1912), and Christian Réne de Duve (b 1917) (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1999. — Vol. 354, no. 9185. — P. 1219. — doi:10.1016/S0140-6736(05)75433-7. — PMID 10513750. (англ.)
- ↑ Bowers, W.E. Christian de Duve and the discovery of lysosomes and peroxisomes (англ.) // Trends[англ.] : journal. — 1998. — Vol. 8, no. 8. — P. 330—333. — doi:10.1016/S0962-8924(98)01314-2. — PMID 9704410. (англ.)
- ↑ Berthet, J. Introduction of Professor Christian De Duve, Nobel Prize in Medicine and Physiology in 1974 (англ.) // Bulletin et Memoires de l'Academie Royale de Medecine de Belgique : journal. — 1994. — Vol. 149, no. 12. — P. 476—480. — PMID 8563687. (англ.)
- ↑ Takano, T. Profile of Dr. C. De Duve, the 1974 Nobel prize winner in medical physiology (англ.) // Tanpakushitsu Kakusan Koso. Protein, Nucleic Acid, Enzyme : journal. — 1975. — Vol. 20, no. 1. — P. 77—8. — PMID 1094499. (англ.)
- ↑ James, J. The Nobel Prize in Medicine for Claude, Palade and De Duve (англ.) // Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde : journal. — 1974. — Vol. 118, no. 52. — P. 1949—1951. — PMID 4612387. (англ.)
- ↑ Olsen, BR; Lie, S.O. Nobel prize in medicine 1974 (Albert Claude, George Palade, Christian de Duve) (нид.) // Tidsskrift for den Norske Laegeforening : Tidsskrift for Praktisk Medicin, ny Raekke. — 1974. — Bd. 94, nr. 34—36. — P. 2400—2403. — PMID 4614493. (англ.)
- ↑ Florkin, M. Homage to Albert Claude and Christian de Duve, Nobel Prize laureates in medicine and physiology, 1974 (англ.) // Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie : journal. — 1974. — Vol. 82, no. 5. — P. 807—815. — doi:10.3109/13813457409072328. — PMID 4142698. (англ.)
- ↑ De Duve, C; Hooft, C. Quinquennial prizes of the medical sciences, period 1961-1965. Address by Prof. Chr. De Duve (англ.) // Verhandelingen - Koninklijke Vlaamse Academie voor Geneeskunde van Belgie : journal. — 1968. — Vol. 30, no. 7. — P. 381—388. — PMID 5712764. (англ.)
- ↑ Zetterström R. A. A. Claude (1899-1983), C. De Duve (1917-) and G. E. Palade (1912-): Nobel Prize for discoveries in integrated cell physiology. Clarification of aetiology and pathogenesis of a great number of diseases (англ.) // Acta Paediatrica. — 2006. — Vol. 95, no. 12. — P. 1523—1525. — doi:10.1080/08035250601089116.
- ↑ Hers H. G. α-Glucosidase deficiency in generalized glycogen-storage disease (Pompe's disease) (англ.) // Biochemical Journal. — 1963. — Vol. 86, no. 1. — P. 11—16. — PMID 13954110.
- ↑ 25,0 25,1 25,2 la Marca G. Lysosomals // Physician's Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases / N. Blau, M. Duran, K. M. Gibson, C. D. Vici. — Springer Berlin Heidelberg, 2014. — P. 785-793. — ISBN 978-3-642-40336-1. (англ.)
- ↑ Winchester B., Vellodi A., Young E. The molecular basis of lysosomal storage diseases and their treatment (англ.) // Biochemical Society Transactions. — 2000. — Vol. 28, no. 1. — P. 150—154. — PMID 10816117.
- ↑ Горбунова, Баранов, 1997, с. 212.
- ↑ 28,0 28,1 28,2 28,3 Здоров'я України: номер 5/1, март 2009 года, стр. 12-15 . Инсульт у молодых пациентов / Редкие наследственные синдромы, сопровождающиеся развитием инсульта. health-ua.com. Дата обращения: 5 ноября 2014. Архивировано 8 декабря 2014 года.
- ↑ Kollmann K. et al. Mannose phosphorylation in health and disease (англ.) // European journal of cell biology. — 2010. — Vol. 89, no. 1. — P. 117—123.
- ↑ Parkinson-Lawrence E. J. et al. Lysosomal Storage Disease: Revealing Lysosomal Function and Physiology (англ.) // Physiology. — 2010. — Vol. 25, no. 2. — P. 102—115.
- ↑ 200950 (англ.)
- ↑ 171650 (англ.)
- ↑ Genetics home referenc: (англ.). AGA. ghr.nlm.nih.gov. Дата обращения: 24 января 2015. Архивировано 28 января 2015 года.
- ↑ OMIM 208400
- ↑ Arsov T. et al. Kufs Disease, the Major Adult Form of Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, Caused by Mutations in CLN6 (англ.) // American Journal of Human Genetics. — 2011. — Vol. 88, no. 5. — P. 566—573.
- ↑ Schulz A. et al. The CLN9 Protein, a Regulator of Dihydroceramide Synthase (англ.) // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281, no. 5. — P. 2784—2794.
Литература
- Горбунова В. Н., Баранов В. С. . Метаболические дефекты лизосомных ферментов. Болезни накопления. // Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. — СПб.: Специальная литература, 1997. — 287 с. — 5000 экз. — ISBN 5-87685-076-4. — С. 206—215.
- Harrison’s Principles of Internal Medicine.