GM2-ганглиозидоз (вариант АБ)

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис
GM2 ганглиозидоз,
АБ вариант
МКБ-10 E75.0
МКБ-9 330.1
OMIM 272750
DiseasesDB 32644
eMedicine ped/3016 
MeSH D049290

GM2 ганглиозидо́з, вариа́нт АБ (англ. GM2-gangliosidosis, AB variant) — редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, связанное с мутацией гена GM2A. Характеризуется нормальной активностью β-гексозаминидаз А и Б и обусловлено недостаточностью активатора (белкового кофактора)[1][2], необходимого для реализации ферментной активности в отношении субстрата[3]. Заболевание клинически проявляется прогрессирующим разрушением нервных клеток головного и спинного мозга.

Кроме варианта АБ GM2 ганглиозидоза, в клинической практике встречаются и другие заболевания со сходным фенотипом: болезнь Тея — Сакса и болезнь Сандхоффа. Все три варианта классифицируются как GM2 ганглиозидоз, так как каждая болезнь представляет собой отдельный с молекулярной точки зрения дефект активации лизосомного фермента бета-гексозаминидазы.

Историческая справка

Клиническая картина первого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления (болезнь Тея — Сакса) была описана в 1881 году[4].

В конце 1960-х и начале 1970-х годов был открыт дефект фермента, вызывающий развитие фенотипа болезни Тея — Сакса. Позже разработан тест на TSD (от англ. Tay–Sachs disease), и болезнь Тея — Сакса становится моделью для проведения «массового скрининга» в медицинской генетике. Таким образом, данное заболевание стало научно-исследовательской моделью для понимания механизма и возможной профилактики всех аутосомных генетических расстройств[5][6].

AБ вариант клинически описан вскоре после опубликования биохимической характеристики болезни Тея — Сакса в 1969 году. Изначально заболевание считалось вариантом мутации аллелей гена англ. HEXA, однако в 1971 году Конрад Сандхофф (нем. Konrad Sandhoff) описал данный симптомокомплекс как AБ вариант GM2 ганглиозидоза[7]. Скрининговые исследования ферментов лизосом у пациентов с фенотипом болезни Тея — Сакса выявили несколько необычных ложноотрицательных случаев — когда на фоне характерной клинической симптоматики отмечалась нормальная активность фермента. В других случаях у родителей, которые после скрининга не определялись в качестве носителей болезни Тея — Сакса, рождались дети с симптомами классической инфантильной формы заболевания[8].

В конечном итоге было определено, что GM2 ганглиозидоз может быть вызван мутациями трёх различных генов, один из которых является белковым кофактором (активатором бета-гексозаминидазы А). Заболевание, вызванное мутацией гена, ответственного за синтез этого белка-активатора, было названо AБ вариантом GM2 ганглиозидоза[9]. В 1992 году ген GM2A был локализован на 5-й хромосоме[10], а точный локус был определён в следующем году[1].

Эпидемиология

Патогенез

Ген GM2A содержит «инструкции», необходимые для синтеза белка́, называемого GM2 активатор. Данный бело́к-кофактор, необходим для активации и нормальной функции бета-гексозаминидазы А. Дефект активации лизосомного фермента бета-гексозаминидазы, ведёт к накоплению внутри клеток производных жирных кислот[2] — ганглиозида GM2 и глобозида. Заболевание обычно заканчивается летальным исходом в раннем детстве.

Наследование

Аутосомно-рецессивный механизм наследования GM2 ганглиозидоза: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя 50 % детей станут носителями (как их родители), 25 % родятся генетически здоровыми и в 25 % случаев — больными.

Заболевание наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования[3]. Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом, в среднем на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — GM2 ганглиозидоз (два дефектных гена одной аллели 11q15.5). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.

Классификация

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

Клиническая картина

Дополнительные сведения: Болезнь Тея — Сакса и болезнь Сандхоффа

Клинические симптомы и фенотип варианта АБ GM2 ганглиозидоза идентичны инфантильной форме болезни Тея — Сакса, за исключением того, что результат тестирования показывает нормальный уровень активности фермента бета-гексозаминидазы А[1]. Инфантильная форма болезни Сандхоффа также обладает сходными симптомами и прогнозом, за исключением того, что в ходе исследования выявляется дефицит бета-гексозаминидазы А и Б. Грудные дети с данным вариантом заболевания, как правило, развиваются нормально до возраста 3 — 6 месяцев. Тогда на фоне общего благополучия замедляется физическое развитие и ослабевает сила мышц, используемых ребёнком для движения. Такие младенцы утрачивают приобретённые ранее двигательные навыки: переворачивание, ползание, сидение. По мере прогрессирования болезни, у младенца развиваются судороги, снижение зрения и слуха, умственная отсталость, паралич.

Исследование глазного дна позволяет выявить наличие характерного вишнёво-красного пятна на центральной ямке сетчатки, которое может быть интерпретировано в качестве признака характерного для этого заболевания. Образование своеобразного вишнёво-красного пятна на сетчатке зафиксировано Уорреном Теем в 1881 при описании болезни, позже названной болезнью Тея — Сакса.

Диагностика

Прогноз

Прогноз для AБ варианта GM2 ганглиозидоза такой же, как и для инфантильной формы болезни Тея — Сакса: дети погибают в младенчестве или раннем детстве.

См. также

Примечания

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 Online Mendelian Inheritance in Man (англ.). United States National Institute of Health. Дата обращения: 14 декабря 2014. Архивировано 5 февраля 2017 года.
  2. ↑ 2,0 2,1 Mahuran, Dj. Biochemical consequences of mutations causing the GM2 gangliosidoses (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta : journal. — 1999. — October (vol. 1455, no. 2—3). — P. 105—138. — ISSN 0006-3002. — doi:10.1016/S0925-4439(99)00074-5. — PMID 10571007.  (англ.)
  3. ↑ 3,0 3,1 Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Дата обращения: 14 декабря 2014. Архивировано 7 июня 2015 года.
  4. ↑ Evans P. R. Tay-Sachs disease: a centenary (англ.) // Archives of disease in childhood. — 1987. — Vol. 62, no. 10. — P. 1056—1059. Архивировано 8 ноября 2014 года.
  5. ↑ O'Brien J.S., Okada S., Chen A., Fillerup D.L. Tay-Sachs disease. Detection of heterozygotes and homozygotes by serum hexaminidase assay (англ.) // New England Journal of Medicine : journal. — 1970. — Vol. 283, no. 1. — P. 15—20. — doi:10.1056/NEJM197007022830104. — PMID 4986776.  (англ.)
  6. ↑ Kaback M.M. Screening and prevention in Tay-Sachs disease: origins, update, and impact (англ.) // Advances in Genetics : journal. — 2001. — Vol. 44. — P. 253—265. — ISBN 978-0-12-017644-1. — doi:10.1016/S0065-2660(01)44084-3. — PMID 11596988.  (англ.)
  7. ↑ Sandhoff K., Harzer K., Wassle W., Jatzkewitz H. Enzyme alterations and lipid storage in three variants of Tay-Sachs disease (англ.) // Journal of Neurochemistry : journal. — 1971. — November (vol. 18, no. 12). — P. 2469—2489. — doi:10.1111/j.1471-4159.1971.tb00204.x. — PMID 5135907.  (англ.)
  8. ↑ O'Brien J.S., Tennant L., Veath M.L., Scott C.R., Bucknall W.E. Characterization of unusual hexosaminidase A (HEX A) deficient human mutants (англ.) // American Journal of Human Genetics : journal. — 1978. — November (vol. 30, no. 6). — P. 602—608. — PMID 747188.  (англ.)
  9. ↑ O'Brien J. S. The Gangliosidoses // The Metabolic Basis of Inherited Disease (неопр.) / Stanbury JB et al.. — New York: McGraw-Hill Education, 1983. — С. 945—969. — ISBN 0-07-060726-5.  (англ.)
  10. ↑ Xie B., McInnes B., Neote K., Lamhonwah A. M., Mahuran D. Isolation and expression of a full-length cDNA encoding the human GM2 activator protein. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 1991. — Vol. 177, no. 3. — P. 1217—1223. — PMID 2059210. [исправить]  (англ.)

Литература

Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=GM2-ганглиозидоз_(вариант_АБ)&oldid=13373941