Фаскаплизин

Фаскаплизин
Общие
Систематическое наименование	12H-​пиридо[1,2-​a:3,4-​b']дииндол
Хим. формула	C18H11N2O+Cl-
Физические свойства
Состояние	кристаллы кроваво-красного или кирпично-красного цвета
Молярная масса	306,7 г/моль
Термические свойства
Температура
• разложения	232-235 °C
Химические свойства
Растворимость
• в воде	менее 2 мг/мл
• в ДМСО	20 мг/мл
Классификация
Рег. номер CAS	114719-57-2
PubChem	73293
SMILES	C1=CC=C2C(=C1)C3=C(N2)C4=[N+](C=C3)C5=CC=CC=C5C4=O
InChI	1S/C18H10N2O/c21-18-13-6-2-4-8-15(13)20-10-9-12-11-5-1-3-7-14(11)19-16(12)17(18)20/h1-10H/p+1
ChEBI	93765
ChemSpider	66033
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.

Фаскаплизин (хлорид фаскаплизина) — природное органическое соединение, бисиндольный алкалоид, родоначальник фаскаплизиновых алкалоидов, впервые выделенный в 1988 году из губки рода Fascaplysinopsis в лаборатории Джона Кларди. Изначально фаскаплизином называлась соль с хлорид-анионом, однако в настоящее время название используется как для обозначения катиона, так и соли. Хлорид фаскаплизина образует красные кристаллы, разлагающиеся при температуре выше 232 °С.

Обладает широкой биологической активностью, в том числе проявляет анти-ангиогенезную, противоопухолевую и противомикробную активность, является специфическим ингибитором циклин-зависимой киназы CDK-4 и и интеркалятором ДНК.

Биохимическим предшественником считается триптофан.

Нахождение в природе

В природе встречается в губках рода Fascaplysinopsis, Hyrtios, Thorectandra и оболочниках рода Didemnum.

Предполагается, что в морских организмах фаскаплизин синтезируется из двух молекул триптофана.

Полный синтез

Известно более 10 полных синтезов фаскаплизина. Первый был осуществлён в 1990 году в семь стадий из индола с суммарным выходом в 65 %. Ключевой полупродукт — дииндол — был получен в три стадии, а затем циклизован и окислен до фаскаплизина.

Физико-химические свойства

Фаскаплизин образует кристаллы кроваво-красного или кирпично-красного цвета с температурой разложения 232—235 °С. Растворимость в воде менее 2 мг/л, в ДМСО — 20 мг/л. Вступает в реакции электрофильного замещения с галогенами и концентрированной серной кислотой по девятому положению. Не образует продукты нитрования при взаимодействии со смесью конценрированных азотной и серной кислот, а также не образует продуктов алкилирования и ацилирования по Фриделю — Крафтсу в классических условиях. Обладает кислотными свойствами, при взаимодействии с основаниями теряет протон образуя незаряженную структуру:

При обработке основаниями в метаноле или водном аммиаке образует структуру, соответствующую алкалоиду ретикулатину:

При обработке метилатом натрия в метаноле образует смесь продуктов, содержащих три метоксильные группы:

При обработке гидрохлоридом гидроксиламина в пиридине, а затем соляной кислотой в метаноле образуется оксим:

При обработке реактивами Гриньяра и алкиллитиевыми реагентами образуются третичные спирты:

При взаимодействии с хлором в уксусной кислоте при 70 °С образуется 9-хлорфаскаплизин:

При взаимодействии с NBS в уксусной кислоте при 65 °С образуется 9-бромфаскаплизин:

При сульфировании концентрированной серной кислотой образуется цвиттер-ион 9-сульфофаскаплизина:

Биологическая активность

Фаскаплизин является селективным ингибитором циклин-зависимой киназы CDK-4, а также блокирует рост раковых клеток в фале G0/G1 клеточного цикла. При этом активность против других киназ гораздо хуже. Также он проявляет противораковую активность против линии клеток колоректального рака HCT-116, Colo-205 и HCC-2998, клеточных линий меланомы MALME-3M, Mel-5 и M-14, глиобластомы SF-295 и U251, рака яичника OVCAR-3, рака почек RXF-393. Активность не наблюдалась против клеточных линий рака молочной железы HS-578T и BT-549.

Фаскаплизин проявляет анти-ангиогенезную активность посредством блокировки факторов роста эндотелия сосудов (VEGF), прямой остановки клеточного цикла и апоптоза на эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC). Кроме того, ингибирует рост клеток линии S180, возможно посредством анти-ангиогенеза, апоптоза или механизмом остановки клеточного цикла.

Фаскаплизин проявляет интеркалирующую активность в ДНК сопоставимую с другими типичными интеркаляторами. Предполагается, что связывание происходит за счёт двух водородных связей с Val-96.

Показывает противомикробное действие против Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans, Saccharomyces cerevisae.

Природные аналоги фаскаплизина

Основная статья: Фаскаплизиновые алкалоиды

В природе встречается более десяти различных соединений, которых относят к фаскаплизиновым алкалоидам.

Название	Структурная формула	Природный источник
Фаскаплизин		Fascaplysinopsis reticulata, Hyrtios erecta, Thorectandra sp., Didemnum sp.
3-Бромфаскаплизин		Didemnum sp.
10-Бромфаскаплизин		Fascaplysinopsis reticulata
3,10-Дибромфаскаплизин		Fascaplysinopsis reticulata
Гомофаскаплизин A		Fascaplysinopsis reticulata, Hyrtios erecta
Гомофаскаплизат A		Fascaplysinopsis reticulata, Didemnum sp.
3-Бромгомофаскаплизин A		Didemnum sp.
Торектандрамин		Thorectandra sp.
Гомофаскаплизин B		Fascaplysinopsis reticulata
Гомофаскаплизин B-1		Didemnum sp.
3-Бромгомофаскаплизин B		Didemnum sp.
3-Бромгомофаскаплизин B-1		Didemnum sp.
Гомофаскаплизин C		Fascaplysinopsis reticulata
3-Бромгомофаскаплизин C		Didemnum sp.

Источники

• Roll D. M., Ireland C. M., Lu H. S. M., Clardy J. Fascaplysin, an unusual antimicrobial pigment from the marine sponge Fascaplysinopsis sp (англ.) // The Journal of Organic Chemistry. — 1988. — Vol. 53, iss. 14. — P. 3276—3278. — ISSN 1520-6904 0022-3263, 1520-6904. — doi:10.1021/jo00249a025.
• Bharate S. B., Manda S., Mupparapu N., Battini N., Vishwakarma R. A. Chemistry and Biology of Fascaplysin, a Potent Marine-Derived CDK-4 Inhibitor (англ.) // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. — 2012. — Vol. 12, iss. 7. — P. 650—664. — ISSN 13895575. — doi:10.2174/138955712800626719.
• Pelcman B., Gribble G. W. Total synthesis of the marine sponge pigment fascaplysin (англ.) // Tetrahedron Letters. — 1990. — Vol. 31, iss. 17. — P. 2381—2384. — doi:10.1016/S0040-4039(00)97367-2.
• Fretz H., Ucci-Stoll K., Hug P., Schoepfer J., Lang M. Investigations on the Reactivity of Fascaplysin, Part I, Aromatic Electrophilic Substitutions Occur at Position 9 (англ.) // Helvetica Chimica Acta. — 2000. — Vol. 83, iss. 11. — P. 3064—3068. — doi:10.1002/1522-2675(20001108)83:11<3064::AID-HLCA3064>3.0.CO;2-P.
• Fretz H., Ucci-Stoll K., Hug P., Schoepfer J., Lang M. Investigations on the Reactivity of Fascaplysin, Part II, General Stability Considerations and Products Formed with Nucleophiles (англ.) // Helvetica Chimica Acta. — 2001. — Vol. 84, iss. 4. — P. 867—873. — doi:10.1002/1522-2675(20010418)84:4<867::AID-HLCA867>3.0.CO;2-A.
• Jimenez C., Quinoa E., Adamczeski M., Hunter L. M., Crews P. Novel sponge-derived amino acids. 12. Tryptophan-derived pigments and accompanying sesterterpenes from Fascaplysinopsis reticulata (англ.) // The Journal of Organic Chemistry. — 1991. — Vol. 56, iss. 10. — P. 3403—3410. — ISSN 1520-6904 0022-3263, 1520-6904. — doi:10.1021/jo00010a041.
• Segraves N. L., Robinson S. J., Garcia D., Said S. A., Fu X. Comparison of Fascaplysin and Related Alkaloids:  A Study of Structures, Cytotoxicities, and Sources (англ.) // Journal of Natural Products. — 2004. — Vol. 67, iss. 5. — P. 783—792. — ISSN 1520-6025 0163-3864, 1520-6025. — doi:10.1021/np049935+.