Таблетки

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис
Запрос «Таблетка» перенаправляется сюда; см. также другие значения.
Таблетки финастерида.

Таблетки (лат. Tabulettae) — твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ или получаемая формованием специальных масс.

Описание и внешний вид

Круглые плоские таблетки диазепама с маркировочными надписями, фаской и риской

Согласно различным фармакопеям под таблетками понимают твёрдую дозированную лекарственную форму, содержащую одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных[англ.][1][2][3][4][5]. Главной отличительной характеристикой от прочих лекарственных форм фармакопеями рассматривается способ их изготовления посредством прессования[5] или иных методов (формования[англ.][4], экструзии[2] и лиофилизации[3]). Таблетки могут различаться друг от друга по размеру, форме, весу, твёрдости, толщине и потребительским качествам в зависимости от их предполагаемого использования и способа изготовления[6].

Основной формой таблеток являются прямые круглые цилиндры[7] с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями[8], которые предназначены преимущественно для перорального введения[6]. Плоские поверхности прессованных твёрдых таблеток могут снабжаться фасками для придания лекарственной форме дополнительной прочности[7]. Среди двояковыпуклых поверхностей выделяют простые и составные выпуклости, последние из которых не имеют форму усечённой сферы[7]. Составные двояковыпуклые поверхности предотвращают появление эрозии на краях таблеток, однако подобное производство приводит к ускорению износа оборудования из-за неравномерного распределения напряжений в процессе прессования[7].

Таблетки «специальных» форм: верхний ряд (слева направо) — капсула, модифицированная капсула; нижний — овалы.

Иные геометрические формы таблеток подразделяют на «специальные», к которым относят овал, треугольник, квадрат или капсулы, и «экзотические», содержащие формы, с углами обращёнными к центру таблетки (например, звёзды, сердца или фигуры животных)[7]. Среди «специальных» типов форм наиболее распространёнными являются капсулы, модифицированные капсулы и овалы, поскольку подобные таблетки по сравнению с круглыми обладают относительно большим объёмом[7]. Придание таблетке некой уникальной формы рассматривается производителями как способ обеспечения лучшей узнаваемости лекарственного средства, что должно приводить к поддержке спроса на данную продукцию[7].

Для отличия одних таблеток от других на них могут наноситься различные маркировочные надписи, выполненные с помощью гравировки или печати[9]. Гравировка осуществляется тиснением, в ходе которого могут получать как выпуклые, так и утопленные в материал таблетки символы[9]. Сами маркировочные знаки при этом могут быть логотипами компании-производителя, цифровыми или буквенными обозначениями[10]. Каждый из типов маркировки разрабатывается таким образом, чтобы исключить появление острых углов на поверхности готовой таблетки[10].

Поскольку режимы дозирования одного и того же лекарственного препарата могут отличаться у различных пациентов, то некоторые таблетки снабжаются рисками для удобства их разделения на несколько частей[11]. Наиболее распространённым типом рисок является диаметральная линия, делящая таблетку на две равные части[11]. Исполнение самих рисок также может различаться — так называемая «европейская риска» имеет вид прямого углубления нанесённого без учёта выпуклости поверхности таблетки, что облегчает пациенту самостоятельное разделение лекарственной формы на две равные части[12]. Среди иных типов рисок распространение получили «выступающие риски», которые в отличие от «европейских» имеют постоянную глубину по всей выпуклой поверхности[11], а также «неполные» и «короткие» риски, не доходящие до центра или краёв таблетки, соответственно[12].

Состав

Действующие вещества

Как и другие лекарственные формы, таблетки состоят из действующего вещества, являющейся действующим веществом в готовом препарате, и вспомогательных веществ[англ.], которые добавляются к действующему веществу с различными целями[6]. В отдельных случаях таблетки могут состоять исключительно из действующих веществ без добавления вспомогательных[8]. Разработка состава таблетки всегда начинается с выбора дозировки действующего вещества, которая должна обеспечивать заявленный производителем терапевтический эффект[13]. Выбор дозировки проводят в границах между безопасной стартовой и максимально переносимой дозах действующего вещества[14].

Принципиально разделяют два типа действующих веществ, которые могут быть введены в состав таблетки: нерастворимые химические соединения, предназначенные для оказания местного лечебного действия в желудочно-кишечном тракте, и растворимые вещества, оказывающие терапевтический эффект после всасывания растворённого действующего вещества в системный кровоток[15]. К первому типу веществ относят антациды и сорбенты, из-за особенностей механизма действия которых к составу таблеток с их содержанием уделяется особенное внимание к обеспечению лёгкой диспергируемости с получением большого количества частиц действующего вещества, обладающих высокой площадью поверхности[16]. Эти требования вызваны необходимостью покрытия препаратом максимально возможной области в желудочно-кишечном тракте для обеспечения лечебного действия[16].

В случае же растворимых веществ наибольшее внимание при создании таблеток уделяется обеспечению максимального всасывания в некой целевой области[16]. Помимо этого из-за необходимости поддержания максимально возможного времени хранения и проведения эффективного прессования без потери препаратом терапевтического эффекта действующее вещество может вводиться в состав таблетки в виде солей или определённых кристаллических форм[16]. При этом известны многочисленные случаи проявления полиморфизма действующих веществ, которые изменяют лечебное действие действующего вещества и могут происходить непосредственно в процессе изготовления таблеток[16].

В зависимости от всех этих условий осуществляется выбор технологии производства и вспомогательных веществ, которые должны обеспечить заявленную биодоступность действующего вещества и терапевтический эффект всей таблетки[17]. Примеры несовместимости действующих веществ с вспомогательными являются чрезвычайно редкими[17].

Вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества в фармацевтическом производстве должны быть биологически безвредными и биосовместимыми с тканями организма, а также не оказывать токсического и аллергизирующего действия[18]. Отдельные вспомогательные вещества в составе таблеток, особенно в случаях использования малой дозировки действующих веществ, могут оказывать существенное влияние на растворимость и биодоступность готовой лекарственной формы[19]. В зависимости от функции вспомогательных веществ в структуре таблетки их разделяют на две крупные группы: влияющие на прессуемость таблеток (разбавители, связующие вещества, глиданты, лубриканты и препятствующие прилипанию вещества) и влияющие на фармацевтические свойства препарата, его физическую и химическую стабильность, а также улучшающие его потребительские свойства (разрыхлители, красители, ароматизаторы и прочие компоненты)[19].

Лактоза — один из наиболее популярных разбавителей в производстве таблеток.

Разбавители или наполнители вводятся в состав таблеток для обеспечения их необходимой массой в случае малой дозировки действующего вещества[20]. Зачастую разбавители не являются инертными формообразователями, а в значительной степени влияют на биодоступность и стабильность готовой лекарственной формы[19]. Одной из основных проблем в использовании веществ данной группы является высокая способность к удерживанию влаги, из-за чего применение гидратов осуществляется с острожностью[21]. Важным показателем для разбавителей является величина когезии этих веществ — в случае если размер таблетки не имеет большого значения предпочтение отдаётся наполнителям обеспечивающим эффективную когезию при наименьшей стоимости[19]. В идеальном случае разбавитель должен быть невосприимчивым к процессу прессования и обеспечивать хорошую прочность таблетки, а также лёгкую её распадаемость[22]. Самыми распространёнными в производстве таблеток разбавителями являются различные формы лактозы, которые обеспечивают прессуемому материалу различные механические свойства[22][23]. Среди других разбавителей выделяют крахмал (применение которого стало ограниченным, из-за его неспособности придать материалу хорошие сыпучие свойства и низкой прессуемости), микрокристаллическую целлюлозу, гидрофосфат кальция, маннит (используемый в производстве жевательных таблеток)[24], а также другие полисахариды[25].

Связующие вещества применяются в таблетках для связывания воедино частиц действующих и вспомогательных веществ, для получения гранулята с определённым диапазоном размеров частиц, обеспечения хорошей сыпучести и прессуемости материала[26], а также достижение однородности дозирования[27]. В процессах сухого гранулирования и прямого пресования связующие вещества могут быть добавлены в виде сухих порошков для формирования матрицы, которая будет включать действующее вещество, при влажном же гранулировании соединения этой группы предварительно растворяют в жидкостях (как правило, воде или этаноле), а затем распыляют на порошковую смесь, содержащую действующее вещество[26]. В роли этих веществ могут выступать одновременно и некоторые разбавители (такие как микрокристаллическая целлюлоза), однако преимущественно связующие применяются как отдельные компоненты[26]. С начала 2000-х доминирующими связующими веществами, применяющимися в производстве таблеток, стали поливинилпирролидон, отличающийся низкой вязкостью даже при содержании до 20 % от массы готовой формы[26], и гидроксипропилметилцеллюлоза, которая значительно облегчает пластическую деформацию таблеток во время прессования[28]. Эти два вещества, в основном, вытеснили другие связующие, в роли которых ранее использовались желатин, сахароза, сахарный сироп, крахмал и гуммиарабик[28].

Для повышения эффективности прессования в состав таблеток могут вводиться глиданты (вещества, способствующие скольжению), лубриканты и препятствующие прилипанию вещества[29]. Эти вещества способствуют, соответственно, улучшению сыпучести материала, уменьшают его трение со стенками матрицы и препятствуют налипанию массы на рабочую поверхность пуансонов[29]. Глиданты используются как в прямом прессовании, где они снижают риск срыва работы таблеточного пресса, так и в прессовании гранулятов, препятствуя дроблению отдельных гранул и сглаживая их углы[30] за счёт образования на их поверхности особого тонкого слоя[28]. В качестве представителей этой группы вспомогательных веществ преимущественно используются коллоидный диоксид кремния, тальк и крахмал[28]. Применение глидантов особенно актуально на высокоскоростном оборудовании с сильной вибрацией, где важен непрерывный поток материала из загрузочного устройства[30]. Для противодействия трению между поверхностями применяются твёрдые вещества, образующие полимолекулярные слои на металлических поверхностях, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и другие жирные кислоты, а также соединения, формирующие жидкие слои смазки (вазелиновое и гидрогенизированные растительные масла)[31]. Наиболее эффективным лубрикантом в производстве таблеток является стеарат магния, который способен уменьшать на 70 % силу выталкивания таблетки из матрицы и прочность самой лекарственной формы на разрыв[31]. Содержание лубрикантов в составе таблеток по нормам фармакопей не должно превышать 1 % от общей массы готовой формы[32]. Часть глидантов и лубрикантов также способствует противодействию прилипания материала к пуансонам[33]. Все вещества этих групп вводятся в состав материала непосредственно перед проведением прессования на специальной стадии, называемой опудриванием[28].

Образец поливинилпирролидона.

Разрыхлители или дезинтегранты служат для облегчения распадаемости таблеток на отдельные частицы после введения лекарственной формы в желудочно-кишечный тракт[28]. Данная группа соединений может играть существенную роль в улучшении биодоступности действующего вещества[28]. Суть их действия заключается в том, что при вступлении в контакт с водой они способствуют разрушению спрессованной структуры таблетки и диспергированию её содержимого во внешнюю среду[28]. Подобный эффект может достигаться за счёт набухания полимерных молекул разрыхлителя (поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза, альгинаты и другие полисахариды), газообразования в результате химических реакций (твёрдые органические кислоты в сочетании с карбонатами) и увеличения смачиваемости и водопроницаемости таблетки (поверхностно-активные вещества)[34]. В зависимости от состава препарата некоторые таблетки, содержащие большое количество микрокристаллической целлюлозы, могут легко распадаться и без введения дополнительного разрыхлителя[28]. В прошлом существовали опасения, что прочность на раздавливание готовых таблеток не должна превышать 70—80 Н из-за вероятности превышения нормативов времени распадаемости, однако с появлением новых разрыхлителей данный показатель был увеличен вплоть до 300 Н, а сами эти вещества получили название «супердезинтегрантов»[28].

В состав таблеток могут также вводиться красители, которые добавляются в эту лекарственную форму с различными целями[35]. Первой из них может являться необходимость дополнительной идентификации таблеток потребителем во избежание передозировки продукции со сходным внешним видом[35]. Также это позволяет избегать путаницы во время производственного процесса, а также повышает общую эстетичность и рыночную ценность готовой лекарственной формы[35]. Сами красители могут вводиться как в состав самой массы, так и наноситься отдельно в cостве специальной оболочки на уже спрессованные таблетки[36]. Аналогичным образом в состав таблеток могут быть добавлены ароматизаторы и подсластители, целью использования которых является маскировка неприятного вкуса действующего вещества[37]. Прочие вспомогательные вещества преимущественно применяются для модификации высвобождения действующего вещества из таблетки[13]. Таблетки классифицируют в зависимости от пути введения, наличия оболочки, способа получения, способа применения, характера высвобождения действующего вещества[5].

История

Образцы таблеток бикарбоната и хлората калия, полученных на основе патента Уильяма Брокедона[англ.] 1843 года.

Первые известные науке сведения об использовании человечеством неких твёрдых прессованных лекарственных форм для дозирования действующего вещества представлены в папирусе Эберса (около 1550 г. до н. э.), в котором описывается способ изготовления пилюль[38]. Кроме Древнего Египта эта лекарственная форма также была известна в Месопотамии, а после получила распространение в античное время в Греции и Риме, где было изобретено первое устройство для её производства[39]. Сам термин «таблетка» (лат. tabella) для обозначения лекарственной формы впервые был применён в 1608 году Жаном де Рену, который использовал его для именования пастилок[англ.], полученных в результате прессования[40]. Однако вплоть до XIX века наиболее распространённой твёрдой пероральной формой дозирования оставались пилюли, которые вызывали проблемы при проглатывании и отличались малой стабильностью из-за применения в ходе их производства жидких адгезивных агентов[40].

Создателем таблеток в современном понимании считается британский инженер Уильям Брокедон[англ.], который для полного отказа от введения жидких адгезивов решил использовать прессование при формировании лекарственной формы[40]. 8 декабря 1843 года Брокедон зарегистрировал патент Великобритании № 9977 «Формование пилюль, пастилок и плюмбаго под давлением в матрицах» (англ. Shaping Pills, Lozenges and Black Lead by Pressure in Dies)[41], в котором он описывал способ получения «прессованных пилюль» (англ. compressed pill) путём сдавливания массы, расположенной в матрице, пуансоном, по которому производили удар молотком[42]. По мнению биографа Брокедона Лиз Уилкинсон, судя по структуре документа, для изобретателя наиболее важной частью этого патента являлись не лекарственные формы, а получение искусственного плюмбаго, с дефицитом которого в то время столкнулись британские художники[43]. Тем не менее в 1844 году текст патента Брокедона и образцы, полученных на его основе таблеток бикарбоната калия, были анонимно доставлены в редакцию журнала The Pharmaceutical Journal[англ.] и получили от неё одобрительный отзыв[44]. Однако в то время это изобретение не вызвало вокруг себя серьёзного ажиотажа[44][41], но Брокедону всё же удалось наладить в Великобритании небольшое производство[45].

Испульс к развитию технологии новой лекарственной формы придало начало экспортных поставок «прессованных пиллюль» Брокедона[45]. Уже к 1860 году таблетки получили распространение на территории США[46], но имеются сведения, что сами поставки были организованы в более ранние годы по просьбе коммодора Мэтью Перри, познакомившегося с таблектами в Лондоне и намеревавшегося взять их в свою экспедицию к берегам Японии[41][45]. В 1864 году Джейкоб Дантон наладил собственное производство «прессованных пилюль» в Филадельфии при помощи ручного агрегата, сходного устройством Брокедона, который был запатентован им в 1876 году[41].

В 1872 году в Германской империи профессором Исидором Розенталем была предложена замена ручному устройству Брокедона, заключавшаяся в использовании для производства таблеток винтового пресса[47]. Также в 1872 году в США Томас Янг представил первую полуавтоматическую машину, состоявшую из матрицы и двух коаксиальных пуансонов, из которых верхний опускался во время прессования при помощи эксцентрика, а нижний выталкивал по окончании процесса сформированную таблетку из матрицы[48]. В 1874 году также в США Джозеф МакФерран по заказу компании Wyeth сконструировал полностью автоматический роторный таблеточный пресс[англ.], не требовавший ручного заполнения матрицы массой для таблетирования[49]. В аппарате МакФеррана использовалось круговое расположение пуансонов, в матрицу одного из которых перед прессованием через загрузочный шнек подавался таблетируемый материал[49]. Устройства новых типов положили начало германо-североамериканской борьбе за лидерство в сфере производства таблеток, которая длилась вплоть до начала XX века[50]. Эта конкуренция имела вид соревнования инженеров, для которых на первом месте стояли вопросы организации массового производства новой лекарственной формы в промышленных масштабах, а показатели их качества являлись лишь второстепенными параметрами[50]. Именно в это время в 1878 году вместо «прессованных пилюль» новую лекарственную форму впервые начали именовать «таблетками» (англ. tablets) — это название появилось на продукции компании Burroughs Wellcome & Company, и в дальнейшем закрепилось за всей аналогичной продукцией других фирм[43].

Устройство первого роторного таблеточного пресса[англ.] МакФеррана (1874 год).

Также в 1878 году Робертом Фуллером был предложен альтернативный способ производства таблеток[51], в котором вместо прессования сухой массы, содержащей действующее вещество, использовалось распределение пастообразного материала по подготовленным формам, из которых после высушивания выдавливались уже готовые табетки[52]. В качестве вспомогательных веществ в этом процессе использовались вода или этанол, в которых до нужной консистенции разводили действующее вещество, смешанную с лактозой[52] или другими наполнителями[51]. Такие таблетки получили название «тритурационных[англ.]»[51], и в дальнейшем нашли применение для действующих веществ, у которых использование прессования являлось недопустимым[53].

В 1884 году немецкий профессор Пауль Унна создал специальное кератиновое покрытие для таблеток, которое позволило им растворяться в среде тонкого кишечника, что стало первым примером таблеток с изменённым высвобождением[54]. Унне удалось организовать опытное производство в аптеках Оскара Тропловица[нем.] (в будущем владельца компании Beiersdorf), однако из-за сложности технологии и малых объёмов эта продукция вскоре была вытеснена с рынка[55]. С 1891 года Фриц Килиан начал попытки покрытия таблеток оболочкой, которую в ту пору пытались наносить в ходе самого прессования, однако как и в случае первых кишечнорастворимых таблеток данный способ не долго не приносил приемлемых результатов[56]. В 1895 году в США компанией Crown был создан первый таблеточный пресс непрерывного действия, что положило начало к переходу в первой трети XX века от аптечного производства таблеток к промышленному[57]. Для увеличения рентабельности процесса в начале 1900-х годов пресс МакФеррана был модифицирован — в его состав были включены электродвигатель и дополнительные амортизирующие устройства, которые позволи уменьшить проскальзывание таблеток при прессовании и увеличить производительность агрегата[58].

Несмотря на всё технологическое развитие вплоть до Второй мировой войны таблетки не являлись доминирующей твёрдой лекарственной формой — предпочтения фармацевтов по-прежнему отдавались пилюлям и существовало предубеждение о том, что таблетки являются «одним из зол, от которого страдает легальная фармация» и уже вскоре их популярность сойдёт на нет[59]. В этой связи первая статья, посвящённая таблеткам, появилась в Британской Фармакопее[англ.] в 1885 году, и только в 1945-м в неё были включены три новые статьи о дозировании действующего вещества в эту лекарственную форму[59]. Лишь с началом 1950-х годов на волне подъёма фармацевтической промышленности[55] таблетки начали вытеснять эти традиционные формы, производившиеся в аптеках. В это время было начато научное изучение технологии таблетирования, пионером которого стал американский исследователь Такэру Хигути[англ.], чьи изыскания о физике процесса прессования таблеток позволили серьёзно расширить возможности разработчиков данной лекарственной формы и производителей оборудования[54][60][61]. Также в 1950-х годах было начато производство таблеток для перорального применения не только с нормальным высвобождением, но и с модифицированным, а также таблеток с иными способами введения[54]. Параллельно с этим происходила дальнейшая оптимизация оборудования для таблетирования и приведение процесса к нормам появившейся в конце 1960-х Good Manufacturing Practice, что позволило увеличить производительность таблеток и обеспечить их надлежащим качеством[60]. В результате этих преобразований к началу XXI века таблетки стали занимать от 35 до 40 % рынка всей мировой фармацевтической продукции[62][38], а число статей о препаратах в этой лекарственной форме в одной только Британской Фармакопее к 2000 году перевалило за 300 штук[61].

Показатели качества

Сотрудник Food and Drug Administration во время исследования дженерика. Справа на столе — аппарат для испытания таблеток на распадаемость.

После изготовления таблетки подвергаются серии специфических для данной лекарственной формы испытаний, методы проведения и допустимые значения результатов которых устанавливаются в соответствующих общих фармакопейных статьях и фармакопейных статьях предприятия[63]. Первым из контрольных испытаний на стадии прессования проводится внешний осмотр готовых таблеток, в котором оценивается их форма и цвет, отсутствие механических загрязнений и включений, а также гладкость и целостность внешней поверхности[64][65]. К основным проблемам, выявляемым на этом этапе, относят: расслоение[66], липкость[67], загрязнение машинным маслом с пуансонов[68], сколы и расщепление таблеток[68], а также нанесение двойных маркировочных знаков[69]. Здесь же проводятся замеры геометрических параметров таблетки, которые должны соответствовать заявленным производителем в нормативной документации[70].

Помимо внешнего вида после стадии прессования и нанесения оболочки проводят определение однородности массы полученных таблеток, в ходе которого измеряют массу 20 или 10 отобранных таблеток в зависимости от требований исходных фармакопей[70][71]. Допускаются отклонения от 5 до 10 процентов от регламентированной средней массы таблетки, причём величина допустимого отклонения уменьшается с увеличением массы таблеток[71]. В непрерывном таблеточном производстве контроль осуществляется автоматическими приборами на поточной линии[70].

Примеры отбракованных таблеток с расслоением и расщеплением.

Также во время производства осуществляется отбор таблеток для определения прочности на раздавливание[63]. Данный показатель не имеет установленных параметров в фармакопеях и может варьироваться для различных таблеток в зависимости от способа их применения: так таблетки для рассасывания должны отличаться прочностью для пролонгирования времени введения лекарственного препарата, а таблетки, диспергируемые в полости рта, напротив, быть относительно мягкими для обеспечения немедленного высвобождения действующего вещества[72]. Минимальной прочностью для стандартных таблеток для перорального введения считаются значения свыше 90 Н; в случае необходимости покрытия таблеток оболочкой их прочность должна быть не менее 120 Н[63].

Другим показателем, оценивающим прочность таблеток, является истираемость[72]. Данный критерий оценивают испытанием, в ходе которого таблетки помещаются в определённый стандартами синтетический полимерный барабан с лопастями[73]. Данный барабан вращается в вертикальном положении при постоянной скорости в течение установленного нормативом времени на специализированном приборе[73], после чего производится сравнение массы таблеток до и после испытания[72]. Допустимой считается потеря массы в результате испытания не более 1 %[72]. Этот параметр важен для оценки прочности таблеток перед покрытием их оболочкой, но уже покрытые таблетки не подвергаются данному испытанию вновь[74]. Высокая прочность на раздавливание обеспечивает низкую истираемость таблеток[75].

Для оценивания осуществления таблетками их свойств как лекарственной формы проводятся испытания на распадаемость, растворение и точность дозирования[63]. В конце XIX века всасываемость таблеток и пилюль воспринималась, как находящаяся в прямой зависимости от растворения их действующих веществ в водной среде, и лишь в начале 1930-х годов стали проводиться первые опыты по установлению корреляции между in vitro и in vivo[76]. По результатам этих исследований в 1950-х годах было разработано испытание на распадаемость таблеток, которое вошло в 15-е издание Фармакопеи США[англ.], после чего было включено и в другие фармакопеи[76]. В ходе этого теста таблетки помещают в цилиндирическую корзинку, содержащую три или шесть ячеек (по одной на каждую таблетку) с проволочным сетчатым дном для удаления частичек распавшихся таблеток[75]. Подготовленную к испытанию корзинку вертикально погружают и поднимают с постоянными интервалами в разогретую до 37 °C среду, которой может являться вода очищенная, 0,1 М раствор соляной кислоты, буферные растворы[75] или желудочный сок[77]. В ходе испытания таблетки подвергаются воздействию жидкостей и распадаются на отдельные фрагменты, которые постепенно покидают ячейки — окончанием испытания считается момент, когда вся таблетка полностью покинула выделенную ей ячейку. Таблетки без оболочки согласно требованиям фармакопей должны распадаться в течение не более 15 минут данного испытания, таблетки с плёночной оболочкой — в течение 30 минут в воде[75]. Кишечнорастворимые таблетки подвергаются испытанию в кислой и щелочной среде[78] и не должны распадаться в течение 2 часов пребывания в растворе кислоты[75]. Прочие типы таблеток имеют иные нормативные значения времени для прохождения испытания на распадаемость, описываемые в соответствующих фармакопейных статьях[79]. С начала 1980-х годов испытание на распадаемость получило альтернативу в виде испытания на растворение таблеток, поскольку в среде фармацевтов распространилось мнение, что распадаемость не находится в прямой зависимости с всасываемостью in vivo[80]. Позже практика измерения распадаемости таблеток была возобновлена, поскольку были выявлены случаи зависимости растворения таблеток от времени распадаемости[80].

Аппараты типа «лопастная мешалка» для проведения испытания на растворение таблеток.

Само по себе испытание на растворение предназначено для определения количества лекарственного вещества, которое должно высвободиться в среду растворения в течение некого нормативного времени[81]. Показатель растворения таблеток считается одним из наиболее существенных при оценке качества готовых таблеток[81][75]. Также как и испытание на распадаемость оно проводится при 37 °C в специальных изолированных ёмкостях, наполненных деаэрированной средой[75], в роли которой может выступать вода очищенная, буферные растворы, 0,1 М раствор соляной кислоты[71]. В среды для обеспечения растворения малорастворимых веществ в среду могут добавляться поверхностно-активные вещества и ферменты[82]. Существует семь различных типов камер для проведения испытания на растворение, которые выбираются в зависимости от физико-химических свойств готовой лекарственной формы[83]. К ним относят аппараты:

  • «Вращающаяся корзинка» (представляющий собой цилиндрическую корзинку из металлической сетки, помещённую на вращающемся валу в сосуд с полусферическим дном, заполненный средой)[84],
  • «Лопастная мешалка» (аналогичная аппарату «вращающаяся корзинка», где вместо корзинки в среду погружают двухлопастную мешалку, а растворение таблетки происходит в самом сосуде)[84],
  • «Проточная ячейка» (ёмкость, через которую насосом с постоянной скоростью прокачивается среда, которая фильтруется на выходе из ячейки)[85],
  • «Качающийся цилиндр» (цилиндр с сетчатым дном, перемещаемый возвратно-поступательными движениями в заполненном средой цилиндрическом сосуде большего диаметра)[85],
  • «Лопасть над диском» (вариация аппарата «лопастная мешалка», в которой таблетка закрепляется в расположенной на дне камере)[86],
  • «Вращающийся цилиндр» (вариация аппарата «вращающаяся корзинка», где вместо корзинки используется цельнометаллический цилиндр с ячейками, в которых размещаются таблетки)[86],
  • «Качающийся держатель» (вариация аппарата «поршневой цилиндр», где вместо цилиндра используются держатели иных конструкций)[87].

Все семь типов аппаратов представлены в Фармакопее США, однако некоторые из них не признаются в иных фармакопеях (например, в Японской фармакопее не допускается к применению аппарат «качающийся цилиндр»)[88]. Время проведения испытания может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от типа испытуемой таблетки и норм регулирующей испытания фармакопейной статьи[71]. В общем случае таблетка считается прошедшей тест, если в нормативное время количество действующего вещества, перешедшее в раствор, составляет не менее 75 % (согласно Государственной фармакопее РФ)[89] или 85 % (согласно Фармакопее США и Европейской фармакопее, а также гармонизированных[англ.] с ними документов) от заявленного производителем значения[71]. Для таблеток с пролонгированным высвобождением[англ.] испытание проводят для подтверждения соответствия профилю растворения препарата по времени в течение нескольких интервалов[71]. В случае кишечнорастворимых таблеток испытание проводится в два этапа кислотной и щелочной (буферной) средах[90]. Для предварительной оценки биоэквивалентности дженериков к оригинальным препаратам для таблеток может производиться сравнительный тест кинетики растворения, где определяют фактор подобия воспроизведённого препарата, который должен находиться в интервале от 50 до 100 %[91].

Однородность дозирования определяют путём измерения содержания действующего вещества в десяти случайно отобранных из партии таблеток[71]. Стандартное отклонение фактической дозировки таблетки от заявленной производителем не должна превышать 6 %, а содержание действующего вещества должно соответствовать нормативному в пределах 15 %[70]. В случае обнаружения любых случаев, неудовлетворяющих нормативам, произведённая партия таблеток подвергается отбраковке[92].

Примечания

  1. ↑ The Japanese Pharmacopoeia (XVII edition) English Version Preface (англ.). Pharmaceuticals and Medical Devices Agency[англ.] (1 апреля 2016). Архивировано 19 июня 2018 года.
  2. ↑ 2,0 2,1 Revision of Monograph on Tablets (Final text for addition to The International Pharmacopoeia) (англ.). World Health Organization (1 марта 2011). Архивировано 19 февраля 2018 года.
  3. ↑ 3,0 3,1 EP, 2018, p. 4790.
  4. ↑ 4,0 4,1 Tablets // United States Pharmacopeia and National Formulary 2019 : [англ.] / United States Pharmacopeial Convention. — North Bethesda, MD : United States Pharmacopeial Convention, 2018.
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 ГФ XIV, 2018, с. 1939.
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 Ansel, 2010, p. 225.
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 7,6 Qiu, 2017, p. 929.
  8. ↑ 8,0 8,1 Кедик, 2011, с. 25.
  9. ↑ 9,0 9,1 Qiu, 2017, p. 931.
  10. ↑ 10,0 10,1 Qiu, 2017, p. 932.
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 Qiu, 2017, p. 933.
  12. ↑ 12,0 12,1 Qiu, 2017, p. 934.
  13. ↑ 13,0 13,1 Turkoglu, 2006, p. 484.
  14. ↑ Mittal, 2017, p. 47.
  15. ↑ Lieberman, 1989, p. 88.
  16. ↑ 16,0 16,1 16,2 16,3 16,4 Lieberman, 1989, p. 89.
  17. ↑ 17,0 17,1 Lieberman, 1989, p. 90.
  18. ↑ Кедик, 2011, с. 88.
  19. ↑ 19,0 19,1 19,2 19,3 Lieberman, 1989, p. 93.
  20. ↑ Lieberman, 1989, p. 94.
  21. ↑ Lieberman, 1989, p. 96.
  22. ↑ 22,0 22,1 Lieberman, 1989, p. 97.
  23. ↑ Turkoglu, 2006, p. 485.
  24. ↑ Turkoglu, 2006, p. 486.
  25. ↑ Lieberman, 1989, p. 105.
  26. ↑ 26,0 26,1 26,2 26,3 Turkoglu, 2006, p. 487.
  27. ↑ Кедик, 2011, с. 153.
  28. ↑ 28,0 28,1 28,2 28,3 28,4 28,5 28,6 28,7 28,8 28,9 Turkoglu, 2006, p. 488.
  29. ↑ 29,0 29,1 Lieberman, 1989, p. 110.
  30. ↑ 30,0 30,1 Lieberman, 1989, p. 115.
  31. ↑ 31,0 31,1 Turkoglu, 2006, p. 489.
  32. ↑ Lieberman, 1989, p. 112.
  33. ↑ Lieberman, 1989, p. 114.
  34. ↑ Кедик, 2011, с. 167.
  35. ↑ 35,0 35,1 35,2 Lieberman, 1989, p. 116.
  36. ↑ Lieberman, 1989, p. 117.
  37. ↑ Lieberman, 1989, p. 120.
  38. ↑ 38,0 38,1 Patel, 2006, p. 2.
  39. ↑ George Griffenhagen. Tools of the Apothecary : 6. Pill Machines : [англ.] // Journal of the American Pharmaceutical Association. — Cambridge, MA : Elsevier, 1956. — Vol. 17, no. 8. — P. 530—533. — doi:10.1016/S0095-9561(16)34113-5.
  40. ↑ 40,0 40,1 40,2 Griffenhagen, 1956, p. 810.
  41. ↑ 41,0 41,1 41,2 41,3 Griffenhagen, 1956, p. 811.
  42. ↑ Kebler, 1914, p. 822.
  43. ↑ 43,0 43,1 Wilkinson, 1971, p. 71.
  44. ↑ 44,0 44,1 Wilkinson, 1971, p. 69.
  45. ↑ 45,0 45,1 45,2 Kebler, 1914, p. 824.
  46. ↑ Kebler, 1914, p. 825.
  47. ↑ González Bueno, 2008, p. 206.
  48. ↑ Kebler, 1914, p. 834.
  49. ↑ 49,0 49,1 Kebler, 1914, p. 833.
  50. ↑ 50,0 50,1 Antonio González Bueno. Innovation vs. tradition: the election of an european way toward pharmaceutical industrialisation, 19th-20th centuries : [англ.] / Antonio González Bueno, Raúl Rodríguez Nozal // Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia. — Madrid : Real Academia Nacional de Farmacia, 2010. — Vol. 76, no. 4. — P. 459—478.
  51. ↑ 51,0 51,1 51,2 Griffenhagen, 1956, p. 812.
  52. ↑ 52,0 52,1 Kebler, 1914, p. 821.
  53. ↑ Lieberman, 1989, p. 341.
  54. ↑ 54,0 54,1 54,2 William H. Helfand. Evolution of Pharmaceutical Oral Dosage Forms : [англ.] / William H. Helfand, David L. Cowen // Pharmacy in History. — N. Y. : American Institute of the History of Pharmacy, 1983. — Vol. 25, no. 1. — P. 3—18.
  55. ↑ 55,0 55,1 Kumpugdee-Vollrath, 2011, p. 5.
  56. ↑ Kumpugdee-Vollrath, 2011, p. 4.
  57. ↑ González Bueno, 2008, p. 210.
  58. ↑ González Bueno, 2008, p. 211.
  59. ↑ 59,0 59,1 Swarbrick, 2007, p. 3653.
  60. ↑ 60,0 60,1 J. Conceição. Technological Excipients of Tablets: Study of Flow : Properties and Compaction Behavior : [англ.] / J. Conceição, M. Estanqueiro, M. H. Amaral … [et al.] // American Journal of Medical Sciences and Medicine. — Newark, DE : Science and Education Publishing, 2014. — Vol. 2, no. 4. — P. 71—76. — doi:10.12691/ajmsm-2-4-2.
  61. ↑ 61,0 61,1 Swarbrick, 2007, p. 3684.
  62. ↑ Augsburger I, 2008, p. V.
  63. ↑ 63,0 63,1 63,2 63,3 Turkoglu, 2006, p. 493.
  64. ↑ Кедик, 2011, с. 543.
  65. ↑ Qiu, 2017, p. 942.
  66. ↑ Augsburger III, 2008, p. 37.
  67. ↑ Augsburger III, 2008, p. 38.
  68. ↑ 68,0 68,1 Augsburger III, 2008, p. 39.
  69. ↑ Augsburger III, 2008, p. 40.
  70. ↑ 70,0 70,1 70,2 70,3 Ansel, 2010, p. 232.
  71. ↑ 71,0 71,1 71,2 71,3 71,4 71,5 71,6 Turkoglu, 2006, p. 495.
  72. ↑ 72,0 72,1 72,2 72,3 Ansel, 2010, p. 233.
  73. ↑ 73,0 73,1 Augsburger III, 2008, p. 209.
  74. ↑ Кедик, 2011, с. 538.
  75. ↑ 75,0 75,1 75,2 75,3 75,4 75,5 75,6 Turkoglu, 2006, p. 494.
  76. ↑ 76,0 76,1 Augsburger III, 2008, p. 153.
  77. ↑ Кедик, 2011, с. 555.
  78. ↑ Кедик, 2011, с. 554.
  79. ↑ Ansel, 2010, p. 234.
  80. ↑ 80,0 80,1 Augsburger III, 2008, p. 155.
  81. ↑ 81,0 81,1 Ansel, 2010, p. 235.
  82. ↑ Кедик, 2011, с. 561.
  83. ↑ Augsburger III, 2008, p. 158.
  84. ↑ 84,0 84,1 Augsburger III, 2008, p. 161.
  85. ↑ 85,0 85,1 Augsburger III, 2008, p. 162.
  86. ↑ 86,0 86,1 Augsburger III, 2008, p. 163.
  87. ↑ Augsburger III, 2008, p. 164.
  88. ↑ Augsburger III, 2008, p. 184.
  89. ↑ ГФ XIV, 2018, с. 2177.
  90. ↑ Кедик, 2011, с. 564.
  91. ↑ Vinod P. Shah. In Vitro Dissolution Profile Comparison—Statistics and Analysis of the Similarity Factor, f2 : [англ.] / Vinod P. Shah, Yi Tsong, Pradeep Sathe … [et al.] // Pharmaceutical research[англ.]. — N. Y. : Springer Verlag, 1998. — Vol. 15, no. 6. — P. 889—896. — doi:10.1023/A:1011976615750.
  92. ↑ Кедик, 2011, с. 565.

Литература

  • George Griffenhagen. Tools of the Apothecary : 10. Lozenges, Tablets, and Capsules : [англ.] // Journal of the American Pharmaceutical Association. — Cambridge, MA : Elsevier, 1956. — Vol. 17, no. 12. — P. 810—813. — doi:10.1016/S0095-9561(16)36477-5.
  • L. F. Kebler. The Tablet Industry — Its Evolution and Present Status : The Composition of Tablets and Methods of Analysis : [англ.] // Journal of the American Pharmaceutical Association. — Cambridge, MA : Elsevier, 1914. — Vol. 3, no. 6. — P. 820—848. — doi:10.1002/jps.3080030614.
  • Sarsvatkumar Patel. Compression Physics in the Formulation Development of Tablets : [англ.] / Sarsvatkumar Patel, Aditya Mohan Kaushal, Arvind Kumar Bansal // Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems. — Danbury, CT : Begell House[англ.], 2006. — Vol. 23, no. 1. — P. 1—66. — doi:10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.v23.i1.10.
  • Lise Wilkinson. William Brockedon, F.R.S. (1787—1854) : [англ.] // Notes and Records of the Royal Society of London. — L. : The Royal Society Publishing, 1971. — Vol. 26, no. 1. — P. 65—72. — doi:10.1098/rsnr.1971.0006.
  • Murat Turkoglu. Tablet Dosage Forms // Modern Pharmaceutics : Volume 1. Basic Principles and Systems : [англ.] / Murat Turkoglu, Adel Sakr. — N. Y. : Informa Healthcare[англ.], 2006. — P. 481—498. — (Drugs and the Pharmaceutical Sciences). — ISBN 978-1420065640.
  • Antonio González Bueno. Instrumentos, utensilios, aparatos y procedimientos en las primeras etapas de la industrialización farmacéutica // El medicamento de fabricación industrial en la España contemporánea : [исп.] / Antonio González Bueno, Raúl Rodríguez Nozal. — Madrid : Imprime C.E.R.S.A., 2008. — P. 173—224. — ISBN 978-8492539284.
  • Developing Solid Oral Dosage Forms : Pharmaceutical Theory & Practice : [англ.] / Yihong Qiu, Yisheng Chen, Geoff G.Z. Zhang, Lawrence Yu, Rao V. Mantri. — San Diego, CA : Elsevier, 2017. — 1176 p. — ISBN 978-0128024478.
  • Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets : [англ.] / Herbert A. Lieberman, Leon Lachman, Joseph B. Schwartz. — N. Y. : Marcel Dekker[англ.], 1989. — Vol. 1. — 616 p. — ISBN 978-0824780449.
  • Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets : [англ.] / Larry L. Augsburger, Stephen W. Hoag. — 3rd ed. — N. Y. : Informa Healthcare[англ.], 2008. — Vol. 1. — 656 p. — ISBN 978-0849390142.
  • Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets : [англ.] / Larry L. Augsburger, Stephen W. Hoag. — 3rd ed. — N. Y. : Informa Healthcare[англ.], 2008. — Vol. 3. — 328 p. — ISBN 978-1420020304.
  • Loyd V. Allen Jr. Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems : [англ.] / Loyd V. Allen Jr., Nicholas G. Popovich, Howard C. Ansel. — 9th ed. — Philadelphia, PA : Lippincott Williams & Wilkins[англ.], 2010. — 720 p. — ISBN 978-0781779340.
  • Bhavishya Mittal. How to Develop Robust Solid Oral Dosage Forms : From Conception to Post-Approval : [англ.]. — L. : Elsevier, 2017. — 190 p. — (Expertise in Pharmaceutical Process Technology). — ISBN 978-0128047316.
  • Mont Kumpugdee-Vollrath. Easy Coating : Grundlagen und Trends beim Coating pharmazeutischer Produkte : [нем.] / Mont Kumpugdee-Vollrath, Jens-Peter Krause. — Berlin : MercedesDruck, 2011. — 256 p. — (Chemie in der Praxis). — ISBN 978-3834809643.
  • Алексеев К.В. Фармацевтическая технология : Твёрдые лекарственные формы : [рус.] / Алексеев К.В., Кедик С.А.. — М. : Институт фармацевтических технологий, 2011. — 661 с. — ISBN 978-5905057045.
  • European Pharmacopoeia 9.0 : [англ.] / EDQM. — Strasbourg : European Directorate for the Quality of Medicines, 2018. — ISBN 978-3769268157.
  • Государственная фармакопея Российской Федерации XIV : [рус.] / Министерство здравоохранения Российской Федерации. — М., 2018. — 7019 с.
  • Encyclopedia of Pharmaceutical Technology : [англ.] / James Swarbrick. — 3rd ed. — N. Y. : Informa Healthcare[англ.], 2007. — 4128 p. — ISBN 978-0849393914.
Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=Таблетки&oldid=13187629