Опиоиды

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис
(перенаправлено с «Опиоид»)
Морфин — первый выделенный опиоид, алкалоид опийного мака

Опио́иды — вещества, способные связываться с опиоидными рецепторами организма, расположенными преимущественно в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Опиоиды, обладающие структурным сходством с морфином, называют также опиа́тами[1], их молекулы имеют фенантреновую морфинановую[англ.] основу.

Действие опиоидов на организм связывают с анальгетическим и седативным эффектами, угнетением дыхательного и кашлевого центров, ослаблением перистальтики кишечника. Опиоиды находят широкое применение в медицине в качестве мощных обезболивающих препаратов — опиоидных анальгетиков. Способность вызывать эйфорию обусловливает рекреационное использование опиоидов, которое может привести к зависимости и абстинентному синдрому.

История

Фридрих Сертюрнер, немецкий аптекарь, впервые выделивший морфин из опиума
Флакон героина компании Bayer, начало XX в.

Опиум применялся человеком ещё более 4000 лет назад[2]. В Минойской цивилизации почиталась богиня, увенчанная короной из коробочек опийного мака. Более поздние центры культивации опийного мака были обнаружены недалеко от Коринфа (современная Греция) и Афьона (современная Турция). Оттуда культивация мака распространилась на восток. До середины XVII века опиум применялся практически исключительно для обезболивания (в противоположность наркотическому применению)[3].

Курение опиума в рекреационных целях получило распространение в Китае во второй половине XVII века. С конца XVIII века Британская Ост-Индская компания, пользуясь монопольными привилегиями, ввозила огромные количества опиума в Китай, что впоследствии привело к Опиумным войнам[4].

В 1804 г. немецкий аптекарь Фридрих Сертюрнер впервые извлёк из опиума его основное действующее вещество, названное им «морфием» (современное название морфин было предложено Гей-Люссаком)[5]. В 1898 г. в медицинскую практику вошли этилморфин и героин, полусинтетические производные морфина[1]. Первый полностью синтетический опиоид, петидин (меперидин), был синтезирован в Германии в 1937 г., немного позднее был синтезирован метадон. В СССР использовалось производное петидина, тримеперидин (промедол)[6][7]. Фентанил был впервые синтезирован в Бельгии в конце 1950-х годов[8].

Строение

Структурная формула морфина

Опиоиды представляют собой класс препаратов разнообразной химической структуры. Наиболее распространённым структурным элементом опиоидов является бензольное кольцо, соединённое с атомом азота этильным или пропильным «мостиком». Эта структура придаёт опиоидам сходство с тирозином — аминокислотой, входящей в состав энкефалинов, простейших эндогенных опиоидных пептидов, и играющей важную роль в их взаимодействии с опиоидными рецепторами. Атом азота в структуре опиоидов, как правило, является частью пиперидинового кольца. Многие опиоиды являются третичными аминами[9][10].

Классификация

По действию

По происхождению

По строению

Фенантрены

Фенантренами или 4,5α-эпоксиморфинанами называют группу природных и полусинтетических опиоидов (опиатов), близких по структуре к морфину[11][12]. Важнейшими структурными элементами морфина и других фенантреновых опиоидов являются ароматическое кольцо A и пиперидиновое кольцо D[9].

Размер группы замещения при атоме азота в морфиноподобных соединениях влияет на активность. Соединения с метильной группой при атоме азота, как правило, являются хорошими агонистами опиоидных рецепторов. Замена метильной группы на небольшие цепочки из 3-5 атомов углерода приводит к образованию опиоидных антагонистов, которые сохраняют сродство к опиоидным рецепторам, но не активируют их. Более крупные группы замещения при атоме азота могут возвращать соединению агонистические свойства: так, морфиноподобные соединения с фенилэтильной группой при атоме азота на порядок более активны, чем их соответствующие аналоги с метильной группой[9].

Гидроксильная группа при атоме C3 морфина также заметно влияет на свойства соединения. Замена её на метокси-группу приводит к образованию кодеина, очень слабого агониста μ-опиоидных рецепторов, 10 % которого метаболизируется в печени до морфина ферментом CYP2D6[13].

Изменения в кольце C могут приводить к получению соединений с увеличенной (по сравнению с морфином) активностью. Так, замена атома водорода в гидроксильной группе при C6 на метильную, этильную или ацетильную группы усиливает анальгезирующее действие соединения за счёт уменьшения поляризации молекулы, что делает её более липофильной и облегчает преодоление гемато-энцефалического барьера. Примером может являться 6-моноацетилморфин, активный метаболит героина. 6-кетоны гидроморфон и гидрокодон значительно более активны, чем морфин и кодеин соответственно[14][15].

Добавление гидроксильной группы при атоме C14 часто приводит к усилению действия соединения на μ-рецепторы, примерами чему являются оксикодон и оксиморфон. Модификация их структуры может приводить к образованию агонистов-антагонистов (нальбуфин) и антагонистов (налоксон, налтрексон). Реакция Дильса-Альдера с участием тебаина приводит к образованию производных 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина, чаще называемых орипавинами. Примерами таких соединений являются эторфин и бупренорфин. Действие последнего в 20-30 раз сильнее, чем у морфина, при этом в отличие от морфина бупренорфин является частичным агонистом μ-рецепторов и антагонистом κ-рецепторов[14][16].

Морфинаны

Структура морфинанов отличается от структуры морфина удалённым эпоксидным мостиком, образующим кольцо E. Несмотря на структурное сходство с морфином и его производными, получение морфинанов осуществляется посредством полного синтеза. Примером таких соединений являются леворфанол и буторфанол, более мощные, чем соответствующие производные морфина. Правовращающие изомеры, такие как декстрометорфан, не обладают опиоидной активностью[17][18].

Как и в случае производных морфина, замена N-метильной группы может приводить к образованию опиоидных антагонистов, а гидроксилирование в позиции 14 (как у буторфанола) усиливает действие соединения[19].

Бензоморфаны

6,7-бензоморфаны — соединения, содержащие только кольца A, B и D. Простейшие соединения такого типа — метазоцин (с метильной группой при атоме азота) и феназоцин (с фенилэтильной группой при атоме азота) являются агонистами μ-рецепторов. Напротив, аллильная и циклопропилметильная группы при атоме азота приводят к образованию смешанных агонистов-антагонистов (обычно проявляющих агонистические свойства по отношению к κ-рецептору и антагонистические по отношению к остальным). Примером таких соединений может служить пентазоцин — слабый агонист μ-рецепторов и агонист κ-рецепторов[20][21].

Фенилпиперидины

4-анилидопиперидины

Дифенилгептаноны

Синдром зависимости от опиоидов

Сроки возникновения психологической зависимости зависят от наркогенности препарата и способа его введения[22]. При употреблении медицинских препаратов, например морфина, зависимость возникает после 10—15 инъекций[22]. Героин — один из наиболее наркогенных опиоидов, зависимость от него возникает после 3—5 инъекций[22].

Физическая зависимость формируется позже, примерно после 4—6 недель систематического употребления опиоидов[23].

Побочные эффекты

В педиатрии прогнозируемыми побочными эффектами приёма опиоидов является запор, зуд, тошнота и рвота. Последние три эффекта являются кратковременными и прекращаются через неделю, запор носит более постоянный характер. Поэтому приём опиоидов сопровождается приемом препаратов разжижающих стул и слабительных[24].

Литература

  1. Andrea M. Trescot et al. Opioid Pharmacology // Pain Physician. — 2008. — Т. 11, № 2S. — С. 133—153. (недоступная ссылка)
  2. Barash, Paul G. et al. Chapter 14. Opioids // Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — 1549 с. — ISBN 07817057452.
  3. Bertram G. Katzung. Chapter 31. Opioid Analgesics & Antagonists // Basic & clinical pharmacology. 11th edition. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057.
  4. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Chapter 19. Opioid Analgesics // Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — 1114 с. — ISBN 0683307371.

Примечания

  1. ↑ 1,0 1,1 David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 453. — 1114 с. — ISBN 0683307371.
  2. ↑ Paul M Dewick. Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach. Second Edition. — Wiley, 2002. — С. 329. — 515 с. — ISBN 0471496405.
  3. ↑ Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 338—339. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6.
  4. ↑ Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 340. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6.
  5. ↑ Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 313. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6.
  6. ↑ Barash, Paul G. et al. Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 361. — 1549 с. — ISBN 07817057452.
  7. ↑ David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 464—465. — 1114 с. — ISBN 0683307371.
  8. ↑ DEA Briefs & Background, Drugs and Drug Abuse, Drug Descriptions, Fentanyl (англ.) (недоступная ссылка). DEA. Дата обращения: 21 декабря 2009. Архивировано 9 апреля 2012 года.
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 462. — 1114 с. — ISBN 0683307371.
  10. ↑ Paul M Dewick. Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach. Second Edition. — Wiley, 2002. — С. 333. — 515 с. — ISBN 0471496405.
  11. ↑ Donald J. Abraham. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 6: Nervous System Agents. — Wiley, 2003. — С. 361. — 1084 с. — ISBN 0471274011.
  12. ↑ Barash, Paul G. et al. Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 356. — 1549 с. — ISBN 07817057452.
  13. ↑ David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 462, 463, 469. — 1114 с. — ISBN 0683307371.
  14. ↑ 14,0 14,1 David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 463. — 1114 с. — ISBN 0683307371.
  15. ↑ Graham L. Patrick. An Introduction to Medicinal Chemistry. — Oxford University Press, 1995. — С. 251—253. — 348 с. — ISBN 0198558724. Архивированная копия (недоступная ссылка). Дата обращения: 23 декабря 2009. Архивировано 26 мая 2011 года.
  16. ↑ Barash, Paul G. et al. Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 376. — 1549 с. — ISBN 07817057452.
  17. ↑ David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 463, 464, 475. — 1114 с. — ISBN 0683307371.
  18. ↑ Graham L. Patrick. An Introduction to Medicinal Chemistry. — Oxford University Press, 1995. — С. 261. — 348 с. — ISBN 0198558724. Архивированная копия (недоступная ссылка). Дата обращения: 23 декабря 2009. Архивировано 26 мая 2011 года.
  19. ↑ Donald J. Abraham. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 6: Nervous System Agents. — Wiley, 2003. — С. 372—373. — 1084 с. — ISBN 0471274011.
  20. ↑ Donald J. Abraham. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 6: Nervous System Agents. — Wiley, 2003. — С. 373—376. — 1084 с. — ISBN 0471274011.
  21. ↑ David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 464. — 1114 с. — ISBN 0683307371.
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 Наркология: национальное руководство / Под ред. Н. Н. Иванца, И. П. Анохиной, М. А. Винниковой и др. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008. — С. 229—230. — 720 с. — ISBN 978-5-9704-0887-2.
  23. ↑ Н. Н. Иванец, Ю. Г. Тюльпин, В. В. Чирко, М. А. Кинкулькина. Психиатрия и наркология: учебник. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. — С. 723. — 832 с. — ISBN 5-9704-0197-8.
  24. ↑ Berkowitz’s Pediatrics Carol D. Berkowitz (Autor) 2014 p.59

См. также

Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=Опиоиды&oldid=7205110