Перейти к содержанию

Опиаты

Эта статья была переведена из источника, распространяемого под свободной лицензией, и находится на начальном уровне проработки
Материал из энциклопедии Руниверсалис
(перенаправлено с «Опиат»)
Сбор маковых коробочек

Опиаты — наркотические алкалоиды опиума[1][2]. Существуют и опиоиды — группа препаратов, оказывающих на организм человека эффект, похожий на действие опия, тоже являющиеся агонистами опиатных рецепторов. Часто опиатами называют алкалоиды мака и его производные, а опиоидами — их синтетические и полусинтетические производные и аналоги.[2]

К опиатам относятся как естественные алкалоиды опиума (например морфин, кодеин, тебаин, наркотин), так и их полусинтетические производные (такие как героин (диацетилморфин), дигидрокодеин, дезоморфин).

Это природные алкалоиды, получаемые из млечного сока, добываемого из недозрелых семян мака. Из опиатов впоследствии могут быть химически получены дальнейшие их производные, также обладающие фармакологической активностью[3]. Морфин и другие опиаты используются в медицине из-за их мощного обезболивающего действия, но с тем недостатком, что пациенты могут легко и быстро стать зависимыми от них.

В 2014 году от 13 до 20 миллионов человек употребляли опиаты в рекреационных целях (от 0,3% до 0,4% населения мира в возрасте от 15 до 65 лет)[4]. Согласно данным CDC, из этой популяции было зарегистрировано 47 000 смертей, а в общей сложности с 2000 по 2014 год было зафиксировано 500 000 смертей[5]. В 2016 году Всемирная организация здравоохранения сообщила, что 27 миллионов человек страдают от расстройства, связанного с употреблением опиоидов. Они также сообщили, что в 2015 году 450 000 человек умерли в результате употребления наркотиков, и от одной трети до половины этой цифры приходится на опиоиды[6].

Обзор

Кодеин
Химическая структура морфина

Опиаты относятся к большой биосинтетической группе бензилизохинолиновых алкалоидов и получили свое название, поскольку являются алкалоидами, встречающимися в природе в опиумном маке. Основными психоактивными опиатами являются морфин, кодеин и тебаин. Папаверин, носкапин и около 24 других алкалоидов также присутствуют в опиуме, но практически не оказывают влияния на центральную нервную систему человека. Алкалоиды, не оказывающие влияния на центральную нервную систему, не всегда считались опиатами, но в настоящее время принято относить к ним все алкалоиды, полученные из опиума или маковой соломы. Очень небольшое количество гидрокодона и гидроморфона обнаруживается при анализе опиума в редких случаях; по-видимому, он производится растением при определенных обстоятельствах и в результате процессов, которые в настоящее время не изучены. Дигидрокодеин, оксиморфол, оксикодон, оксиморфон, метопон и возможно, другие производные морфина и/или гидроморфона также встречаются в следовых количествах в опиуме.

Несмотря на то, что морфин является наиболее значимым в медицинском отношении опиоидом, в медицинских целях потребляется большее количество кодеина, большая часть которого синтезируется из морфина. Кодеин обладает большей и более предсказуемой биодоступностью при пероральном приеме. Кодеин не всегда надежно метаболизируется в свою активную форму, морфин, ферментом CYP2D6 из-за значительного полиморфизма. Многие люди не имеют заметного метаболизма в морфин и не испытывают терапевтического эффекта (хотя могут все равно испытывать тошноту/рвоту или запоры). Значительная часть населения - это быстрые или сверхбыстрые метаболизаторы, которые могут быстро развить смертельную токсичность даже от небольшого количества, присутствующего в грудном молоке или после нескольких доз. Широко распространено мнение, что кодеин обладает меньшим потенциалом злоупотребления, чем морфин, несмотря на то, что он широко используется в немедицинских целях. Его потенциал злоупотребления в значительной степени ограничивается его нежелательными эффектами[7]. Использование кодеина во многих странах сокращается из-за широкого спектра метаболизма, частых побочных эффектов при терапевтических дозах (30-60 мг), а у большинства людей его обезболивающая эффективность сопоставима с терапевтической дозой ацетаминофена.

Реклама лечения морфиновой зависимости в 1900 году

Синдром отмены опиатов связан с резким прекращением или уменьшением длительного употребления опиатов.

Проявление опиоидной зависимости и злоупотребления зависит от ряда факторов, включая фармакокинетические свойства опиата и предрасположенность пользователя к зависимости[8].

Механизм действия

Опиоидные препараты действуют как в центральной, так и в периферической нервной системе. Внутри центральной нервной системы опиоиды влияют на множество областей, включая спинной мозг. В периферической нервной системе действие опиоидов как в миентериальном сплетении, так и в подслизистом сплетении в стенке кишечника отвечает за мощный запорный эффект опиоидов. В периферических тканях, таких как суставы, опиоиды влияют на уменьшение воспаления[9].

Опиоиды влияют на нейроны, действуя на рецепторы, расположенные на мембранах клеток нейронов. Три основных типа опиоидных рецепторов, μ, Δ и κ (мю, дельта и каппа), были определены фармакологически. Недавно 3 опиоидных рецептора были клонированы, и описаны их молекулярные структуры. Эти рецепторы принадлежат к большому семейству рецепторов, которые имеют 7 трансмембранных доменов аминокислот[9].

Фармакологические исследования показали, что природный опиоидный пептид, β-эндорфин, преимущественно взаимодействует с μ-рецепторами, энкефалины с Δ-рецепторами, а динорфин с κ-рецепторами. Морфин обладает значительно более высокой аффинностью к μ-рецепторам, чем к другим опиоидным рецепторам. Антагонист опиоидов, налоксон, ингибирует все опиоидные рецепторы, но обладает наивысшей аффинностью к μ-рецепторам. Все 3 рецептора вызывают обезболивание, когда к ним присоединяется опиоид. Однако активация κ-рецепторов не порождает столько физической зависимости, сколько активация μ-рецепторов. Опиоидные рецепторы и многие другие мембранные рецепторы связаны с белками, связывающими гуаниновые нуклеотиды, известными как G-белки. G-белки состоят из 3 субъединиц (α, β и γ). Когда рецептор занят, субъединица диссоциирует и образует комплекс, который взаимодействует с клеточными системами[9].

Опиоиды действуют на двух участках - пресинаптическом нервном терминале и постсинаптическом нейроне. Постсинаптические действия опиоидов, как правило, тормозные. Пресинаптическое действие опиоидов заключается в подавлении высвобождения нейромедиаторов, и это считается их основным влиянием на нервную систему. Однако конечный эффект опиоида в головном мозге является результатом не только его действия на многочисленные пресинаптические участки как тормозных, так и возбуждающих нейронов, но и его постсинаптического действия. Например, пресинаптическое ингибирование высвобождения нейромедиатора может привести к возбуждающим эффектам в нейроне-мишени, если нейромедиатор обычно оказывает тормозный эффект. Однако, если опиоид также оказывает постсинаптическое тормозное действие на нейрон-мишень, возбуждающие эффекты могут не произойти. Таким образом, расположение и плотность опиоидных рецепторов на нейроне определяет общий эффект опиоидов на нейрон[9].

Нервная система включает нейроны многих различных типов, которые отличаются по размеру, форме, функции и химической природе нейромедиаторов, выделяющихся из их терминалов для передачи информации другим нейронам. Морфин, воздействуя на μ-рецепторы, подавляет высвобождение нескольких различных нейромедиаторов, включая норадреналин, ацетилхолин и нейропептид, вещество P[10].

Боль, как правило, ассоциируется с повышенной активностью в первичных сенсорных нейронах, вызванной сильными механическими или термическими раздражителями или химическими веществами, выделяющимися при повреждении тканей или воспалении. Первичные сенсорные нейроны, участвующие в ощущении боли, преимущественно выделяют вещество P и глутамат в спинной мозг. Ноцицептивная информация передается в мозг через спиноталамические пути. Эта восходящая информация может активировать нисходящие пути из серого вещества периакведуктального среднего мозга, которые осуществляют тормозной контроль над спинным рогом[10].

Опиоидные рецепторы присутствуют во многих областях нервной системы, которые участвуют в передаче и контроле боли, включая первичные афферентные нейроны, спинной мозг, средний мозг и таламус. Физиологическая роль опиоидных пептидов, встречающихся в природе, в регуляции передачи боли не является четкой. Однако при патологических состояниях активируется эндогенная опиоидная система[11].

Опиоидные препараты оказывают обезболивающее действие, воздействуя на несколько уровней нервной системы. В частности, они подавляют высвобождение нейромедиатора из первичных афферентных окончаний спинного мозга и активируют нисходящие ингибирующие контрольные механизмы в среднем мозге[11].

Важным прорывом в понимании механизмов боли стало осознание того, что постоянная активность в ноцицептивных путях может привести к глубоким изменениям уровней нейромедиаторов в первичных афферентных нейронах и к изменениям чувствительности к опиоидной аналгезии. Таким образом, невропатическая боль ассоциируется с пониженной чувствительностью к опиоидам, в то время как воспалительная боль может быть связана с повышенной чувствительностью к опиоидам. Кроме того, изменения в болевой чувствительности при хронических болевых состояниях объясняются активацией NMDA-рецептора глутамата[12].

Опиоиды имеют широкое разнообразие продолжительности и интенсивности действия. Например, период полувыведения альфентанила составляет около 1,5 часов; в то время как метадон имеет период полувыведения от 8 до 60 часов. Всасывание и эффект опиоидов также могут варьировать в зависимости от способа введения, некоторые примеры - это пластыри с фентанилом или пероральные препараты длительного действия оксикодона и морфина. Некоторые, такие как дифеноксилат и лоперамид, практически не имеют никакого эффекта, кроме подавления перистальтики кишечника. Опиоиды, такие как метадон, могут значительно удлинить интервал QT. Опиоиды иногда могут вызывать серотониновый синдром, особенно когда их дают пациентам, которые уже принимают различные психоактивные препараты (например, антидепрессанты). Существует изменчивое совокупность знаний, что интенсивность и качество реакции на опиоиды могут существенно различаться у пациентов, что может быть не связано с толерантностью[13].

Синтез

Производство материалов с помощью инженерной кишечной палочки широко изучалось с 1960-х годов[14], и накоплена информация, связанная с метаболической инженерией. Основными целями производства являются первичные метаболиты, включая аминокислоты. Поскольку опиаты синтезируются из двух молекул L-тирозина, высокая аминокислотная продуктивность E. coli полезна для построения практической системы производства опиатов. E. coli демонстрирует более высокую продуктивность опиатных промежуточных продуктов, таких как L-тирозин10, L-допа5,11, тетрагидропапаверолин (THP) 12 и ретикулин12, чем дрожжевые системы[15].

Такие опиаты, как морфин и кодеин, в основном получают путем экстракции из опийного мака. Также исследовалось ферментативное производство опиатов в микробах, а недавно в дрожжах был осуществлен полный биосинтез опиатов из простого источника углерода. Кишечная палочка служит эффективной платформой для общего синтеза опиатов. Тебаин, важнейшее сырье в опиоидных препаратах, получают поэтапной культурой четырех инженерных штаммов с выходом 2,1 мг из глицерина, что соответствует 300-кратному росту по сравнению с недавно разработанными системами дрожжей. Это улучшение, вероятно, обусловлено сильной активностью ферментов, связанных с синтезом тебаина из (R)-ретикулина в E. coli. Кроме того, добавив два гена в систему производства тебаина, можно получить биосинтез гидрокодона, клинически важного опиоида[16].

Литература

  • Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 15-е изд. — М.: Новая Волна, 2005. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7.

Примечания

  1. Opiate - Definitions from Dictionary.com. dictionary.reference.com. Дата обращения: 4 июля 2008. Архивировано 23 августа 2011 года.
  2. Перейти обратно: 2,0 2,1 Машковский, 2005, с. 143.
  3. Farmakologia – podstawy farmakoterapii: podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy /. — Warszawa : Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006. — P. 1569. — ISBN 8320033527.
  4. Status and Trend Analysis of Illict[sic] Drug Markets // World Drug Report 2015.
  5. CDC Press Releases. CDC (1 января 2016). Дата обращения: 17 октября 2019.
  6. WHO | Information sheet on opioid overdose. WHO. Дата обращения: 21 октября 2019.
  7. Canadian Guideline for Opioid Use for Pain — Appendix B-8: Opioid Conversion and Brand Availability in Canada. nationalpaincentre.mcmaster.ca. Дата обращения: 18 апреля 2016.
  8. (2007-09-01) «Neuropsychological Consequences of Opiate Use». Neuropsychology Review 17 (3): 299–315. doi:10.1007/s11065-007-9041-y. ISSN 1573-6660. PMID 17690984.
  9. Перейти обратно: 9,0 9,1 9,2 9,3 Opioids I. 815pp. 1993. Springer Verlag, Berlin. DM 580. and Opioids II. 840pp. 1993. Springer Verlag, Berlin. DM 580, General Pharmacology: The Vascular System (март 1994), С. 381. Дата обращения 7 декабря 2020.
  10. Перейти обратно: 10,0 10,1 Reisine, Terry. Molecular biology of opioid receptors, Trends in Neurosciences (декабрь 1993), С. 506–510. Дата обращения 7 декабря 2020.
  11. Перейти обратно: 11,0 11,1 Gebhart, G. F.. Come to the World Pain Congress, Pain (февраль 1993), С. 125–126. Дата обращения 7 декабря 2020.
  12. Chahl, Loris A.. Opioids - mechanisms of action (англ.). Дата обращения 7 декабря 2020.
  13. Oelhaf, Robert C. Opioid Toxicity / Robert C. Oelhaf, Mohammadreza Azadfard. — Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing, 2020.
  14. Shiio, I. & Nakamori, S. Microbial production of L-threonine part I.Production by Escherichia coli mutant resistant to α-amino-β-hydroxyvaleric acid. Agric. Biol. Chem. 33, 1152–1160 (1969)
  15. Gold, N. D. et al. Metabolic engineering of a tyrosine-overproducing yeast platform using targeted metabolomics. Microb. Cell Fact. 14, 73 (2015).
  16. Nakagawa, Akira. Total biosynthesis of opiates by stepwise fermentation using engineered Escherichia coli (англ.), Nature Communications (April 2016), С. 10390. Дата обращения 7 декабря 2020.