Митохондриальные заболевания

Митохондриальные заболевания
Митохондриальные заболевания
МКБ-9	277.87
DiseasesDB	28840
MeSH	D028361

Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот, в частности, человека. На 2021 год известно более 350 генов, приводящих к таким заболеваниям^[1].

Общие сведения

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК^[2].

Можно выделить две группы митохондриальных заболеваний:

Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).
Вторичные митохондриальные заболевания, включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печёночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).

Наследование митохондриальных болезней

Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между её потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Схема строения митохондрии. Сложная структура митохондрии и наличие собственной кольцевой хромосомы, кодирующей некоторые компоненты митохондрии, усложняет выяснение причин митохондриальных заболеваний

Дефекты и симптомы

Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митохондриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани,^[3] поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний

Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются:

митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD, синдром MELAS) — это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами;
наследственная оптическая нейропатия Лебера (en:Leber's hereditary optic neuropathy (LHON)), характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;
синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (en:Wolff-Parkinson-White syndrome) Синдром WPW не относится к митохондриальным миопатиям.
синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : после начального нормального постнатального развития болезнь проявляется обычно в конце первого года жизни, иногда — во взрослом возрасте. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания
нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз en:Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, туннельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция;
митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия en:Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга

Диагностика

Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.

Морфологическое исследование в первую очередь включает в себя феномен рваных, или шероховатых, красных волокон, - мозаично разбросанных скелетно-мышечных волокон с аномальными скоплениями митохондрий под сарколеммой и между миофибриллами. Митохондрии сильно увеличены в размерах, кристы дезорганизованы.^[4]

Эпидемиология

Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200.^[5] «Горячей точкой» в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1.

Лечение

В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов^[6]. Также в качестве одного из методов применяются пируваты^[7]. В настоящее время наиболее успешным считается применение дихлорацетата для уменьшения лактоацидоза у больных MELFS^[8].

Диетотерапия

Диета составляется в зависимости от патогенеза. При нарушении транспорта и окисления жирных кислот рекомендуется частое и дробное питание со снижением калорийности пищи. При нарушении обмена пирувата для восполнения дефицита ацетил-КоА используется кетогенная диета. При дефиците и (или) снижении активности ферментов цикла Кребса применяется частое кормление. При дефиците дыхательной цепи окислительного фосфорилирования снижают количество углеводов.^[8]

Редокс-терапия

Введение коэнзима Q10 или его аналога идебинона, сукцината, витамина К3, В1, В2, С, дихлорацетата, L-карнитина.^[8]

Антиоксидантная терапия

Витамин Е, С, тиоловые препараты, спиронолактон.^[8]

Ингибиторы пор митохондриальной проницаемости

Циклоспорин А и препараты, связывающиеся с бензодиазепиновыми рецепторами.^[8]

В настоящее время проводятся экспериментальные работы по изучению возможности экстракорпорального (in vitro) оплодотворения с использованием химерной яйцеклетки, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с митохондриальным заболеванием, а цитоплазму из другой яйцеклетки от женщины с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра)^[9]. В октябре 2016 года в Гвадалахаре (Мексика) родился первый ребенок от трех родителей. Операцию провели сотрудники одной из нью-йоркских клиник^[10]. В январе 2017 года СМИ сообщили о рождении ребенка от трех родителей в

Украине^[11]. Подобные клинические эксперименты запрещены не только в странах ЕС, но и в России^[8].

См. также

Примечания

↑ Ng Y. S. et al. Mitochondrial disease in adults: recent advances and future promise //The Lancet Neurology. – 2021. – Т. 20. – №. 7. – С. 573-584. (неопр.). Дата обращения: 8 февраля 2022. Архивировано 8 февраля 2022 года.
↑ Scarpulla R.C. Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells (англ.) // J Cell Biochem. : journal. — 2006. — Vol. 97, no. 4. — P. 673—683. — PMID 16329141.
↑ Finsterer J. Hematological manifestations of primary mitochondrial disorders (англ.) // Acta Haematol. : journal. — 2007. — Vol. 118, no. 2. — P. 88—98. — doi:10.1159/000105676. — PMID 17637511.
↑ Пашков А. Н., Зуйкова А. А., Попов С. С. Нетрадиционыые типы наследования. Болезни. — Воронеж: Ритм, 2020. — С. 18. — 126 с. — ISBN 978-5-6045255-6-2.
↑ Elliott H.R., Samuels D.C., Eden J.A., Relton C.L., Chinnery P.F. Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population (англ.) // American Journal of Human Genetics (англ.) (рус. : journal. — 2008. — August (vol. 83, no. 2). — P. 254—260. — doi:10.1016/j.ajhg.2008.07.004. — PMID 18674747.
↑ «When Cells Stop Working» dated November 5, 2006 at Time Magazine
↑ Tanaka M., Nishigaki Y., Fuku N., Ibi T., Sahashi K., Koga Y. Therapeutic potential of pyruvate therapy for mitochondrial diseases (англ.) : journal. — 2007. — doi:10.1016/j.mito.2007.07.002. — PMID 17881297.
↑ ^8,0 ^8,1 ^8,2 ^8,3 ^8,4 ^8,5 Пашков А. Н., Зуйкова А. А., Попов С. С. Нетрадиционыые типы наследования. Болезни. — Воронеж: Ритм, 2020. — С. 37-38. — 126 с. — ISBN 978-5-6045255-6-2.
↑ Hello mothers, hello father (англ.). The Economist (27 октября 2012). Дата обращения: 17 декабря 2013. Архивировано 25 октября 2013 года.
↑ Папа, мама и мама (неопр.). N + 1 Интернет-издание (20 октября 2016). Дата обращения: 1 февраля 2022. Архивировано 1 февраля 2022 года.
↑ На Украине родился ребенок от трех родителей (неопр.). N + 1 Интернет-издание (18 января 2017). Дата обращения: 1 февраля 2022. Архивировано 1 февраля 2022 года.

Ссылки

На русском языке

Ю. А. Зозуля, А. П. Черченко МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (резюме) (недоступная ссылка), полный текст на украинском языке

На английском языке

Mito Information на сайте en:Muscular Dystrophy Association
Genetics home reference Архивная копия от 21 октября 2007 на Wayback Machine обзор на сайте NLM
Overview на сайте en:Washington University in St. Louis

[1] Ng Y. S. et al. Mitochondrial disease in adults: recent advances and future promise //The Lancet Neurology. – 2021. – Т. 20. – №. 7. – С. 573-584. (неопр.). Дата обращения: 8 февраля 2022. Архивировано 8 февраля 2022 года.

[2] Scarpulla R.C. Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells (англ.) // J Cell Biochem. : journal. — 2006. — Vol. 97, no. 4. — P. 673—683. — PMID 16329141.

[pmid17637511-3] Finsterer J. Hematological manifestations of primary mitochondrial disorders (англ.) // Acta Haematol. : journal. — 2007. — Vol. 118, no. 2. — P. 88—98. — doi:10.1159/000105676. — PMID 17637511.

[4] Пашков А. Н., Зуйкова А. А., Попов С. С. Нетрадиционыые типы наследования. Болезни. — Воронеж: Ритм, 2020. — С. 18. — 126 с. — ISBN 978-5-6045255-6-2.

[pmid18674747-5] Elliott H.R., Samuels D.C., Eden J.A., Relton C.L., Chinnery P.F. Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population (англ.) // American Journal of Human Genetics (англ.) (рус. : journal. — 2008. — August (vol. 83, no. 2). — P. 254—260. — doi:10.1016/j.ajhg.2008.07.004. — PMID 18674747.

[6] «When Cells Stop Working» dated November 5, 2006 at Time Magazine

[pmid17881297-7] Tanaka M., Nishigaki Y., Fuku N., Ibi T., Sahashi K., Koga Y. Therapeutic potential of pyruvate therapy for mitochondrial diseases (англ.) : journal. — 2007. — doi:10.1016/j.mito.2007.07.002. — PMID 17881297.

[:0-8] 8,0 ^8,1 ^8,2 ^8,3 ^8,4 ^8,5 Пашков А. Н., Зуйкова А. А., Попов С. С. Нетрадиционыые типы наследования. Болезни. — Воронеж: Ритм, 2020. — С. 37-38. — 126 с. — ISBN 978-5-6045255-6-2.

[9] Hello mothers, hello father (англ.). The Economist (27 октября 2012). Дата обращения: 17 декабря 2013. Архивировано 25 октября 2013 года.

[10] Папа, мама и мама (неопр.). N + 1 Интернет-издание (20 октября 2016). Дата обращения: 1 февраля 2022. Архивировано 1 февраля 2022 года.

[11] На Украине родился ребенок от трех родителей (неопр.). N + 1 Интернет-издание (18 января 2017). Дата обращения: 1 февраля 2022. Архивировано 1 февраля 2022 года.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]