Циклооксигеназы
| Циклооксигеназа-1 | |
|---|---|
![Кристаллографическая структура фермента в комплексе с флурбипрофеном.[1]](/%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:PROSTAGLANDIN_H2_SYNTHASE-1_COMPLEX.png) Кристаллографическая структура фермента в комплексе с флурбипрофеном.[1] | |
| Обозначения | |
| Символы | ЦОГ-1, (англ. COX-1) |
| Entrez Gene | 5742 |
| OMIM | 176805 |
| PDB | 1CQE |
| RefSeq | NM_080591 |
| UniProt | P23219 |
| Другие данные | |
| Шифр КФ | 1.14.99.1 |
| Локус | 9-я хр., 9q32 -q33.3 |
Циклооксигеназы, ЦОГ (англ. cyclooxygenases, COX) — группа ферментов, участвующих в синтезе простаноидов, таких как простагландины, простациклины и тромбоксаны. Фармакологическое ингибирование циклооксигеназ ослабляет симптомы воспаления и боли, примерами таких ингибиторов являются аспирин и ибупрофен. Иногда для обозначения циклооксигеназ используются термины «простагландинсинтаза», «простагландинсинтетаза».
При детальном исследовании ЦОГ было установлено, что эти ферменты содержатся в различных тканях, проявляют различный спектр чувствительности к аспириноподобным препаратам, что позволило сделать предположение о существовании изоформ фермента. У человека описано два гена, кодирующих ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Альтернативный сплайсинг продукта первого гена порождает две формы фермента.
Функция
Циклооксигеназы катализируют реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (PGH2, предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).
Фермент содержит два активных центра:
- Циклооксигеназный сайт, превращающий арахидоновую кислоту в простагландин G2 путём циклизации линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода;
- Гем, обладающий пероксидазной активностью, превращающий простагландин G2 в простагландин Н2.
Существует также фермент липоксигеназа, который направляет синтез арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липоксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы.
ЦОГ-1
ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме.
Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакантное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).
Вакантное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты практически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в [2] арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).
Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.
ЦОГ-2
ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста. Вероятно, простагландины, образующиеся под действием ЦОГ-2, могут напрямую или опосредованно усиливать продукцию самого фермента по механизму положительной обратной связи. Подобная связь была обнаружена в сетчатке глаза в модели конканавалин-индуцированного воспаления у крыс[3].
Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.
ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имеют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).
ЦОГ-3
Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2[4].
Правда, стоит заметить, что ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных, и существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства, как и требует дальнейшего изучения и доказательства связанный с ингибированием ЦОГ-3 механизм действия парацетамола.
Некоторые авторы относят ЦОГ-3 к ЦОГ-1, называя её ЦОГ-1b или вариантом ЦОГ-1 — ЦОГ-1v[5].
Ингибиторы
Низкомолекулярные ингибиторы циклооксигеназ широко используются в качестве противовоспалительных препаратов.
Обнаружены также природные ингибиторы: кулинарный гриб — грифола курчавая (Маитака) способен частично ингибировать функцию фермента[6][7]. Некоторые авторы считают, что и флавоноиды, в частности дигидрокверцетин, обладают такой способностью[8].
Примечания
- ↑ PDB 1CQE; Picot D., Loll P.J., Garavito R.M. The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1 (англ.) // Nature : journal. — 1994. — January (vol. 367, no. 6460). — P. 243—249. — doi:10.1038/367243a0. — PMID 8121489.
- ↑ Таурин (Taurine). Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
- ↑ Дементьева А.А., Кибитов А.А., Ердяков А.К., Балацкий А.В., Гаврилова С.А. Влияние ингибирования метаболического каскада арахидоновой кислоты на последующий профиль экспрессии циклооксигеназ и простагландинсинтаз в глазу крысы в конканавалиновой модели воспаления. Технологии живых систем. Дата обращения: 7 февраля 2017.
- ↑ N. V. Chandrasekharan, Hu Dai, K. Lamar Turepu Roos, Nathan K. Evanson, Joshua Tomsik, Terry S. Elton, and Daniel L. Simmons. ЦОГ3: разновидность ЦОГ1, ингибируемая ацетаминофеном и другими анальгетиками и антипиретиками = COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression // Proc Natl Acad Sci. — USA, 2002. — Т. 99, № 21. — С. 13926—13931.
- ↑ Chandrasekharan N.V., Dai H., Roos K.L., Evanson N.K., Tomsik J., Elton T.S., Simmons D.L. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2002. — October (vol. 99, no. 21). — P. 13926—13931. — doi:10.1073/pnas.162468699. — PMID 12242329.
- ↑ Zhang Y., Mills G.L., Nair M.G. Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the mycelia of the edible mushroom Grifola frondosa (англ.) // J. Agric. Food Chem.[англ.] : journal. — 2002. — December (vol. 50, no. 26). — P. 7581—7585. — doi:10.1021/jf0257648. — PMID 12475274.
- ↑ Zhang Y., Mills G.L., Nair M.G. Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the fruiting body of an edible mushroom, Agrocybe aegerita (англ.) // Phytomedicine : journal. — 2003. — Vol. 10, no. 5. — P. 386—390. — doi:10.1078/0944-7113-00272. — PMID 12834003.
- ↑ O'Leary K.A., de Pascual-Tereasa S., Needs P.W., Bao Y.P., O'Brien N.M., Williamson G. Effect of flavonoids and vitamin E on cyclooxygenase-2 (COX-2) transcription (англ.) // Mutation Research[англ.] : journal. — Elsevier, 2004. — July (vol. 551, no. 1—2). — P. 245—254. — doi:10.1016/j.mrfmmm.2004.01.015. — PMID 15225597.