Рецептор фолиевой кислоты альфа

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис
Рецептор фолиевой кислоты альфа
Обозначения
Символы FOLR1
Entrez Gene 2348
HGNC 3791
OMIM 136430
RefSeq NM_016725
UniProt P15328
Другие данные
Локус 11-я хр., 11q13.3 -q14.1

Рецептор фолиевой кислоты альфа, или рецептор фолиевой кислоты 1, (англ. Folate receptor alpha) — высокоаффинный клеточный рецептор к фолиевой кислоте и нескольким её производным, относится к семейству белков рецепторов фолиевой кислоты. У человека описано 4 типа рецепторов из этого семейства. В клетке рецептор обеспечивает доставку в клетку 5-метилтетрагидрофолата, кофактора, необходимого для клеточной пролиферации. Вместе с рецептором фолиевой кислоты бета является мишенью для антираковой терапии, так как блокировка транспорта фолата в раковые клетки предотвращает их дальнейшее размножение.[1]

Структура

Белковая структура фолатного рецептора альфа. Зеленым цветом изображен переносимый фолат, оранжевым - сайт связывания фолата, красным цветом отмечен участок, пораженный мутацией (Cys66Tyr), приведшей к церебральной фолатной недостаточности у пациентки. Из публикации Mafi et al., 2020[2]

Рецептор к фолиевой кислоте альфа является белком, состоящим из 257 аминокислот. Это мембрано-связанный белок, заякоренный на клеточной мембране за счёт фосфатидилинозитольного остатка. Содержит 3 участка N-гликозолирования. Уровень гликозилирования рецептора коррелирует с уровнем его экспрессии, так как гликозилирование и образование внутримолекулярных дисульфидных мостиков стабилизируют белок. Время полужизни рецептора на клетке — около 24 часов.

Патологии

Раковые опухоли

Повышенная экспрессия фолатного рецептора альфа отмечается в некоторых типах опухолей. Так, по данным обзора, опубликованного в 2020 году, экспрессия рецептора повышена в тканях опухолей у пациентов с мезотелиомами (72-100% случаев), трижды негативным раком молочной железы (35-68% случаев), эпителиальным раком яичников (76-89% случаев).[1]

По состоянию на 2022 год на стадии исследований находилось несколько противоопухолевых препаратов, механизм работы которых подразумевает связывание с фолатным рецептором альфа в опухолях яичников.[3] В конце 2021 года в США был одобрен к применению препарат-маркер пафолацианин, связывающийся с фолатным рецептором альфа и позволяющий визуализировать опухоль яичников во время хирургического вмешательства.[3]

Церебральная фолатная недостаточность

Мутации гена FOLR1, кодирующего рецептор, могут приводить к развитию церебральной фолатной недостаточности,[4][5][6] при которой уровни 5-MTHF в спинномозговой жидкости значительно снижены, несмотря на нормальные уровни в сыворотке крови.

Считается, что этот синдром также развивается при генерации организмом аутоантител к рецептору фолиевой кислоты альфа.[7][8][9]

История

Фолатный рецептор альфа был впервые описан в 1972 году как «фолат-связывающий белок», содержащийся в коровьем молоке.[10]

Взаимодействия

  • CIC - показано воздействие транскрипционого репрессора капикуа (CIC) на экспрессию FOLR1.[11]

Ссылки

Иллюстрации

Теоретическая схема действия противоопухолевых препаратов, связывающихся с фолатным рецептором альфа. Терапевтическая молекула, сопряженная с фолиевой кислотой или антителом к FRa ("конъюгат"), переносится в раковую клетку с помощью рецептора. Внутри клетки конъюгат распадается на составные части и молекула оказывает своё действие.
Визуализация метастазов рака яичников во время операции с помощью флуоресцентного маркера EC17, связывающегося с фолатным рецептором альфа. Из работы Tummers et al., 2016.[13]
Интраоперационная визуализация плоскоклеточной карциномы легкого с помощью экспериментального препарата OTL38, впоследствии получившего название пафолацианин. Препарат связывается с фолатным рецептором альфа и флуоресцирует в ближнем ИК диапазоне. Из работы Predina et al., 2018 год.[14]

Примечания

  1. ↑ 1,0 1,1 (June 2020) «Exploiting the folate receptor α in oncology». Nature Reviews. Clinical Oncology 17 (6): 349–359. doi:10.1038/s41571-020-0339-5. PMID 32152484.
  2. ↑ (October 2020) «Pharmacoresistant Epilepsy in Childhood: Think of the Cerebral Folate Deficiency, a Treatable Disease». Brain Sciences 10 (11). doi:10.3390/brainsci10110762. PMID 33105619.
  3. ↑ 3,0 3,1 (December 2021) «Folate Transport and One-Carbon Metabolism in Targeted Therapies of Epithelial Ovarian Cancer». Cancers 14 (1). doi:10.3390/cancers14010191. PMID 35008360.
  4. ↑ Steinfeld R., Grapp M., Kraetzner R., Dreha-Kulaczewski S., Helms G., Dechent P., Wevers R., Grosso S., Gärtner J. Folate receptor alpha defect causes cerebral folate transport deficiency: a treatable neurodegenerative disorder associated with disturbed myelin metabolism (англ.) // American Journal of Human Genetics[англ.] : journal. — 2009. — September (vol. 85, no. 3). — P. 354—363. — doi:10.1016/j.ajhg.2009.08.005. — PMID 19732866.
  5. ↑ Delmelle F., Thöny B., Clapuyt P., Blau N., Nassogne M.C. Neurological improvement following intravenous high-dose folinic acid for cerebral folate transporter deficiency caused by FOLR-1 mutation (англ.) // European Journal of Paediatric Neurology : EJPN : Official Journal of the European Paediatric Neurology Society : journal. — 2016. — September (vol. 20, no. 5). — P. 709—713. — doi:10.1016/j.ejpn.2016.05.021. — PMID 27328863.
  6. ↑ Cario H., Bode H., Debatin K.M., Opladen T., Schwarz K. Congenital null mutations of the FOLR1 gene: a progressive neurologic disease and its treatment (англ.) // Neurology[англ.] : journal. — Wolters Kluwer[англ.], 2009. — December (vol. 73, no. 24). — P. 2127—2129. — doi:10.1212/WNL.0b013e3181c679df. — PMID 20018644.
  7. ↑ Hyland K., Shoffner J., Heales S.J. Cerebral folate deficiency (англ.) // Journal of Inherited Metabolic Disease[англ.] : journal. — 2010. — October (vol. 33, no. 5). — P. 563—570. — doi:10.1007/s10545-010-9159-6. — PMID 20668945.
  8. ↑ Agadi S., Quach M.M., Haneef Z. Vitamin-responsive epileptic encephalopathies in children (англ.) // Epilepsy Research and Treatment : journal. — 2013. — Vol. 2013. — P. 510529. — doi:10.1155/2013/510529. — PMID 23984056.
  9. ↑ Phillip L. Pearl, M. D. Inherited Metabolic Epilepsies (неопр.). — Demos Medical Publishing[англ.], 2012. — С. 3—. — ISBN 978-1-61705-056-5.
  10. ↑ (February 1972) «Isolation of the folate-binding protein from cow's milk by the use of affinity chromatography». FEBS Letters 20 (3): 302–306. doi:10.1016/0014-5793(72)80092-9. PMID 11946443.
  11. ↑ Cao X, Wolf A, Kim SE, Cabrera RM, Wlodarczyk BJ, Zhu H (2020). «CIC de novo loss of function variants contribute to cerebral folate deficiency by downregulating FOLR1 expression.». J Med Genet. doi:10.1136/jmedgenet-2020-106987. PMID 32820034.
  12. ↑ (July 2021) «Folate Receptor Alpha Autoantibodies in Autism Spectrum Disorders: Diagnosis, Treatment and Prevention». Journal of Personalized Medicine 11 (8). doi:10.3390/jpm11080710. PMID 34442354.
  13. ↑ (May 2016) «Intraoperative imaging of folate receptor alpha positive ovarian and breast cancer using the tumor specific agent EC17». Oncotarget 7 (22): 32144–55. doi:10.18632/oncotarget.8282. PMID 27014973.
  14. ↑ (March 2018) «An open label trial of folate receptor-targeted intraoperative molecular imaging to localize pulmonary squamous cell carcinomas». Oncotarget 9 (17): 13517–13529. doi:10.18632/oncotarget.24399. PMID 29568374.

Библиография

  • Salazar M.D., Ratnam M. The folate receptor: what does it promise in tissue-targeted therapeutics? (англ.) // Cancer Metastasis Rev. : journal. — 2007. — March (vol. 26, no. 1). — P. 141—152. — doi:10.1007/s10555-007-9048-0. — PMID 17333345.
  • Leamon C.P., Jackman A.L. Exploitation of the folate receptor in the management of cancer and inflammatory disease (англ.) // Vitam. Horm. : journal. — 2008. — Vol. 79. — P. 203—233. — doi:10.1016/S0083-6729(08)00407-X. — PMID 18804696.
Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=Рецептор_фолиевой_кислоты_альфа&oldid=7241164