Капикуа
Шаблон:Infobox gene Капикуа (англ. Capicua transcriptional repressor) — белок человека, способный подавлять экспрессию ряда генов (транскрипционный репрессор). Капикуа кодируется геном CIC, расположенным на длинном плече 19 хромосомы.
Структура
Белок капикуа эволюционно консервативен — отмечается схожесть его структуры у червя Caenorhabditis elegans и у человека. В организме выявляются две изоформы белка, короткая (CIC-S) и длинная (CIC-L), отличающиеся формой амино-конца. Белок содержит два эволюционно-консервативных домена: HMG-box (high-mobility group box) и домен C1 (C1 domain) – совместно эти домены распознают определенные октамерные последовательности нуклеотидов ДНК.[1] Также капикуа содержит сигнал ядерной локализации, позволяющий ему перемещаться в ядро клетки.
История
Ген CIC был впервые идентифицирован в 2000 году в организме мухи-дрозофилы.[1] Было показано, что он кодирует транскрипционный репрессор, участвующий в регулировке процессов эмбриогенеза. Ученые установили, что мутация, при которой у мушки не развиваются брюшные сегменты, но присутствуют сегменты головы и хвоста, поражает ген CIC, отсюда происходит и название гена — «capicua» по-каталански означает «голова-и-хвост».
Патологии
В 2017 году было показано, что мутации гена CIC могут вызывать расстройство под названием «аутосомно-доминантная умственная отсталость 45» (англ. mental retardation, autosomal dominant-45, MRD-45).[3]
Опухоли
При многих типах рака CIC является супрессором опухоли,[1] и напротив, в опухолях некоторых типов обнаруживаются мутации гена CIC. По состоянию на 2020 год, опухолевые мутации CIC наиболее часто отмечались при олигодендроглиоме.[1] Геномная транслокация, приводящая к образованию гибридного белка, состоящего частично из CIC, частично из DUX4, способна вызывать агрессивную разновидность «Юинг-подобной» саркомы.[4]
В то время как в своей нормальной форме капикуа подавляет экспрессию генов, образуемые с его участием гибридные белки, связанные с развитием опухолей, предположительно теряют эту функцию. Так, например, обстоит дело в случае с химерным белком CIC-DUX4, который является уже не репрессором, а активатором генов.[5]
Спиноцеребеллярная атаксия
Капикуа образует комплекс с атаксином-1 ("комплекс CIC-ATXN1") и тем самым играет важную роль в развитии спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа. В то время как в здоровом организме этот комплекс необходим для правильного функционирования клеток, при мутациях атаксина-1 комплекс CIC-ATXN1 оказывает токсичное воздействие на клетки мозжечка, что и приводит к двигательным нарушениям, свойственным заболеванию.[1] Предотвращение образования комплекса в животных моделях заболевания приводит к снижению повреждений.
Иллюстрации
Взаимодействия
- FOLR1 — капикуа оказывает влияние на экспрессию фолатного рецептора-альфа, а мутации CIC предположительно приводят к церебральной фолатной недостаточности[7]
- ATXN1 — капикуа образует комплекс с белком атаксин-1 («комплекс ATXN1-CIC»), важный для правильного формирования структур мозга.[3]
- DUX4 – отмечается образование химерных белков CIC-DUX4 в опухолях.[3]
- FOXO4 – отмечается образование химерных белков CIC-FOXO4 в опухолях.[5]
- NUTM1 – отмечается образование химерных белков CIC-NUTM1 в опухолях.[5]
- LEUTX – отмечается образование химерных белков CIC-LEUTX в опухолях.[5]
Литература
- «Регулировка и функции Капикуа у млекопитающих» (англ.) — обзор в открытом доступе по свободной лицензии, журнал Experimental & Molecular Medicine, 2020 год.[1]
- Making heads or tails – the emergence of capicua (CIC) as an important multifunctional tumour suppressor - обзор роли CIC в развитии раковых заболеваний, в открытом доступе, 2020 год.[5]
Ссылки
- De novo мутации гена CIC, вызывающие потерю функции гена, способствуют развитию церебральной фолатной недостаточности через снижение экспрессии FOLR1 — русский перевод исследования, осуществленного в 2020 году.[7]
- Mental retardation, autosomal-dominant, MRD-45 - "Умственная отсталость, аутосомно-доминантная, тип 45" — запись в генетическом каталоге OMIM.
Примечания
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Lee Y (2020). «Regulation and function of capicua in mammals.». Exp Mol Med 52 (4): 531—537. doi:10.1038/s12276-020-0411-3. PMID 32238859.
- ↑ (March 2017) «A new mode of DNA binding distinguishes Capicua from other HMG-box factors and explains its mutation patterns in cancer». PLoS Genetics 13 (3): e1006622. doi:10.1371/journal.pgen.1006622. PMID 28278156.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 (April 2017) «Disruption of the ATXN1-CIC complex causes a spectrum of neurobehavioral phenotypes in mice and humans». Nature Genetics 49 (4): 527–536. doi:10.1038/ng.3808. PMID 28288114.
- ↑ (July 2017) «Sarcomas With CIC-rearrangements Are a Distinct Pathologic Entity With Aggressive Outcome: A Clinicopathologic and Molecular Study of 115 Cases». The American Journal of Surgical Pathology 41 (7): 941–949. doi:10.1097/PAS.0000000000000846. PMID 28346326.
- ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 (April 2020) «Making heads or tails - the emergence of capicua (CIC) as an important multifunctional tumour suppressor». The Journal of Pathology 250 (5): 532–540. doi:10.1002/path.5400. PMID 32073140.
- ↑ (November 2019) «Establishment of a novel human CIC-DUX4 sarcoma cell line, Kitra-SRS, with autocrine IGF-1R activation and metastatic potential to the lungs». Scientific Reports 9 (1): 15812. doi:10.1038/s41598-019-52143-3. PMID 31676869.
- ↑ 7,0 7,1 Cao X, Wolf A, Kim SE, Cabrera RM, Wlodarczyk BJ, Zhu H (2020). «CIC de novo loss of function variants contribute to cerebral folate deficiency by downregulating FOLR1 expression.». J Med Genet. doi:10.1136/jmedgenet-2020-106987. PMID 32820034.