Напроксен

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис
Напроксен
Naproxen
Химическое соединение
ИЮПАК (S)-6-метокси-α-метил-2-нафталинуксусная кислота (в виде натриевой соли)
Молярная масса 230.259 г/моль
CAS 22204-53-1
PubChem 1302
DrugBank APRD01135
Состав
Классификация
АТХ G02CC02, M01AE02, M02AA12
Фармакокинетика
Биодоступн. 95% (внутрь)
Связывание с белками плазмы 99%
Метаболизм печень (to 6-desmethylnaproxen)
Период полувывед. 12-24 часов
Экскреция почки
Лекарственные формы
таблетки, таблетки покрытые оболочкой, свечи, суспензия
Другие названия
Алив®, Алгезир Ультра, Апранакс, Налгезин, Налгезин форте, Наприос, Напробене, Напроксен, Напроксен-Акри®, Напроксена натрий, Пронаксен, Санапрокс

Напроксе́н (англ. Naproxen) и его натриевая соль — лекарственное средство, нестероидный противовоспалительный препарат из группы производных нафтил пропионовой кислоты.[источник не указан 2120 дней] Напроксен представляет собой белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде. Натриевая соль растворима.

Общие неблагоприятные эффекты напроксена включают эффекты центральной нервной системы (например, головокружение и головная боль), эффекты крови (например, синяки), аллергические реакции (например, сыпь) и желудочно-кишечные расстройства (например, изжога и язвы желудка). Он имеет промежуточный риск язв желудка по сравнению с другими препаратами в одном классе (НПВП). НПВС, по-видимому, повышают риск серьёзных сердечно-сосудистых событий, хотя этот риск, по-видимому, меньше с напроксеном по сравнению с другими НПВП. Серьёзные взаимодействия с лекарственными средствами могут возникать в сочетании с другими препаратами, которые влияют на кровь, или с препаратами, которые также повышают риск язв.

Общая информация

По сравнению с ортофеном обладает менее сильной противовоспалительной, но более выраженной анальгезирующей активностью. Оказывает более продолжительное действие, чем другие противовоспалительные препараты, в связи с чем его принимают 2 раза в сутки.

Применение в лечебной практике

Медицинское применение Напроксена связано с его механизмом действия в качестве противовоспалительного соединения. Напроксен используется для лечения различных воспалительных состояний и симптомов, вызванных чрезмерным воспалением, таких как боль и лихорадка (напроксен обладает антилихорадочными или жаропонижающими свойствами в дополнение к его противовоспалительной активности). Примечательно, что не все лекарства, снижающие лихорадку, являются противовоспалительными соединениями (такими как парацетамол). Воспалительными источниками боли, которые могут реагировать на противовоспалительную активность напроксена, являются такие состояния, как мигрень, остеоартрит, камни в почках, ревматоидный артрит, псориатический артрит, подагра, анкилозирующий спондилоартрит, менструальные судороги, тендинит и бурсит.

Из-за своего противовоспалительного механизма действия нельзя было ожидать, что напроксен будет полезен при лечении невоспалительных причин боли (например, диабетической боли в нервах).

Напроксен натрия используется как «мостовая терапия» при головной боли, связанной с медикаментами, для медленного приема пациентов от других лекарств.[1]

На российском рынке напроксен представлен препаратами Нексемезин, Тералив, Налгезин, Мотрин.

Лечение мигрени

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) используются для лечения головных болей мигрени. Один НПВС представляет собой напроксен. 22 мая 2013 года были исследованы клинические испытания, в которых напроксен использовался для лечения головной боли мигрени. Было найдено шесть исследований хорошего качества, в которых приняли участие около 2700 человек.

Напроксен был более эффективен, чем плацебо для облегчения головной боли мигрени у взрослых, но только слабо. Из-за того, что боль в головной боли была описана как умеренная или тяжелая, около 2 из 10 человек (17 %) были безболезненными в течение двух часов при лечении напроксеном. Однако около 1 из 10 (8 %) были безболезненными в течение двух часов при лечении плацебо. Почти у 5 из 10 было некоторое облегчение головной боли с напроксеном и 3 из 10 с плацебо. Напроксен не так хорош, как некоторые другие лекарства, такие как ибупрофен или суматриптан. Сообщалось о головокружении, одышках (парестезии), сонливости (сонливость), тошноте, диспепсии (диспепсии), сухости во рту и дискомфорте в области живота при дозе 825 мг. Эти эффекты, как правило, были от легкой до умеренной степени тяжести и редко приводили к отрыву от исследований.

Напроксен не является хорошим препаратом для лечения мигрени в дозах 500 мг или 825 мг, используемых в исследованиях, которые мы обнаружили.[2][3]

В следующем обзоре оценивались данные 1509 участников из 15 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаний напроксена или напроксена натрия (нестероидного противовоспалительного препарата) у взрослых с острой послеоперационной болью средней и тяжелой степени. При дозах, эквивалентных 500 мг и 400 мг, пероральный вводимый напроксен обеспечивает эффективную анальгезию. Около половины из тех, кто лечились, испытывали по меньшей мере половину боли в течение четырёх-шести часов, а эффекты продолжались, в среднем, до девяти часов. Связанные неблагоприятные события не отличались от плацебо, но эти исследования имеют ограниченное применение для изучения неблагоприятных эффектов.[4][5]

Доступные рецептуры

Напроксен натрия доступен как в форме для немедленного высвобождения, так и в виде таблетки с расширенным высвобождением. Препараты с пролонгированным высвобождением[англ.] (иногда называемые «пролонгированным высвобождением» или «кишечнорастворимое покрытие») занимают больше времени, чем вступают в силу, чем препараты с немедленным высвобождением, и поэтому менее полезны, когда желательно немедленное облегчение боли. Препараты с расширенным высвобождением более полезны для лечения хронических или длительных состояний, при которых желательно долгосрочное облегчение боли.[6]

Конкретные популяции

Беременность и лактация

Небольшое количество напроксена выводится из грудного молока. Однако, неблагоприятные эффекты необычны у младенцев, кормящих грудью от матери, принимающей напроксен.[7]

Диагностика

Напроксен используется для дифференциации между инфекционными лихорадками и лихорадкой, связанной с опухолевыми или соединительными тканями.[8] Хотя литература неубедительна, считается, что напроксен может помочь дифференцировать инфекционные лихорадки и неопластические лихорадки своей эффективностью в их снижении; в некоторых исследованиях напроксен уменьшал неопластические лихорадки намного лучше, чем уменьшал инфекционные лихорадки. Эта информация потенциально может быть использована для идентификации этиологии лихорадки пациента, которая может быть сложной у пациентов с онкологическими заболеваниями (которые часто подвергаются повышенному риску заражения в первую очередь).[9]

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты включают головокружение, сонливость, головную боль, сыпь, кровоподтеки и желудочно-кишечные расстройства. Тяжелое использование связано с повышенным риском почечной недостаточности.[10]

Желудочно-кишечные побочные эффекты

Как и другие селективные НПВС, не содержащие ЦОГ-2, напроксен может вызывать проблемы с желудочно-кишечным заболеванием, такие как изжога, запор, диарея, язвы и кровотечение из желудка.[11] Напроксен следует принимать перорально с пищей, чтобы уменьшить риск желудочно-кишечных побочных эффектов. Лица с историей язв или воспалительным заболеванием кишечника должны проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать напроксен. В США, напроксен продается с короткими предупреждениями о риске язв желудочно-кишечного тракта или кровотечения. Напроксен представляет собой промежуточный риск язв желудка по сравнению с ибупрофеном, который является малорисковым, и индометацин, который является высокорискованным.[12] Для снижения риска изъязвления желудка его часто объединяют с ингибитором протонного насоса (лекарство, которое уменьшает выработку кислоты в желудке) при длительном лечении тех, у кого уже появились язвы желудка, или истории развития язв желудка, в то время как на НПВП.[13][14]

Сердечно-сосудистые побочные эффекты

ЦОГ-2 селективные и неселективные НПВП были связаны с увеличением числа серьёзных и потенциально смертельных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульты.[15] Вместе с тем, Напроксен связан с наименьшим общим сердечно-сосудистым риском.[16][17] Сердечно-сосудистый риск следует учитывать при назначении любого нестероидного противовоспалительного препарата. Препарат имел примерно 50 % связанного с ним риска развития инсульта по сравнению с ибупрофеном и был связан с уменьшением числа инфарктов миокарда по сравнению с контрольными группами.[16]

В исследовании было установлено, что высокодозовый напроксен вызывает почти полное подавление тромбоксана тромбоцитов в течение интервала дозирования и, как представляется, не увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), тогда как другие не-аспириновые схемы с высокими дозами НПВП имели только временные эффекты на тромбоциты ЦОГ-1 и были связаны с небольшой, но определённой сосудистой опасностью. Напротив, напроксен ассоциировался с более высокими показателями осложнений кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта по сравнению с другими НПВП.[17]

В 2015 году FDA США ужесточило предупреждения повышенного риска сердечного приступа и риска инсульта, связанные с ибупрофеном и связанными с ним НПВП (в частности, напроксеном); аспирин, несмотря на то, что он является НПВП, был специфически исключен, как не подходящий под это предупреждение.[18]

Взаимодействия

Взаимодействие с лекарствами

Напроксен может взаимодействовать с антидепрессантами, литием, метотрексатом, пробенецидом, варфарином и другими разбавителями крови, лекарствами для сердца или для кровяного давления, включая диуретики или стероидные лекарства, такие как преднизон.

НПВС, такие как напроксен, могут уменьшать эффективность антидепрессантов SSRI,[19] а также увеличивать риск кровотечения, превышающий риск индивидуального кровотечения любого класса агента при совместном использовании.[20] Напроксен не противопоказан при использовании СИОЗС, хотя одновременное использование препаратов следует делать с осторожностью.[20]

Взаимодействие с пищей

Потребление алкоголя увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения в сочетании с НПВП, например напроксен, дозозависимым образом (то есть чем выше доза напроксена, тем выше риск кровотечения).[21] Самый высокий риск для людей, которые пьют крепкие алкогольные напитки.[21]

Фармакологическое действие

НПВП, оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, связанное с неселективным подавлением активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2, регулирующих синтез Pg.

Фармакокинетика

Абсорбция из желудочно-кишечного тракта — быстрая и полная, биодоступность — 95 % (прием пищи практически не влияет ни на полноту, ни на скорость всасывания). TCmax — 2-4 ч, связь с белками плазмы — 98-99 %, T½ — 12-15 ч. Метаболизм — в печени до диметилнапроксена с участием ферментной системы CYP2C9. Клиренс — 0.13 мл/мин/кг. Выводится на 98 % почками, 10 % из них выводится в неизмененном виде; с желчью — 0.5-2.5 %. Css определяется через 4-5 дня. При хронической почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов.

Показания

Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата: ревматоидный, ювенильный хронический, подагрический артрит, анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), остеоартроз. Болевой синдром: миалгия, оссалгия,Синусит

Противопоказания

Гиперчувствительность, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и 12-перстной кишки, полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК или других НПВП (в том числе в анамнезе), угнетение костномозгового кроветворения, тяжёлая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), активное желудочно-кишечное кровотечение, воспалительные заболевания ЖКТ, прогрессирующие заболевания почек, тяжёлая печёночная недостаточность или активное заболевание печени, состояние после проведения АКШ; подтверждённая гиперкалиемия, беременность, период лактации, детский возраст (до 1 года).

C осторожностью

Хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, КК менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Н. pylori, длительное использование НПВП, алкоголизм, тяжёлые соматические заболевания, пожилой возраст, одновременный приём пероральных ГКС (в том числе преднизолона), антикоагулянтов (в том числе варфарина), антиагрегантов (в том числе ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в том числе циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), детский возраст (до 16 лет).

Формы выпуска

Таблетки по 0,22; 0,25; 0.275; 0,375; 0.5 и 0,55 г; комбинированные таблетки «Пенталгин Н» содержащие напроксен; 2,4- и 2,5%-ные суспензии во флаконах по 100 мл; ректальные супозитории по 0,25 и 0,5 г. Выпускается также для ветеринарных целей: во флаконах по 2 г с приложением растворителя (19 мл).

Режим дозирования

Внутрь. Таблетки следует принимать целиком, запивая жидкостью, можно принимать во время еды. В острой стадии заболевания — по 0.5-0.75 г 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 1.75 г. Для поддерживающей терапии — в средней суточной дозе 500 мг за 2 приема (утром и на ночь). При остром приступе подагры первая доза — 825 мг; затем — 275 мг каждые 8 ч. При альгодисменорее — в первой дозе 500 мг, затем по 275 мг каждые 6-8 ч в течение 3-4 дней. При мигрени — 500 мг. Ректальные свечи назначают обычно на ночь (по 1 свече 0.5 г). При необходимости применения напроксена в высоких дозах можно сочетать назначение в свечах и в таблетках. Детям в возрасте от 1 года до 5 лет — в суточной дозе 2.5-5 мг/кг в 1-3 приема; курс лечения не должен превышать 14 дней. При ювенильном артрите у детей старше 5 лет суточная доза — 10 мг/кг. Предпочтительной лекарственной формой для детей является суспензия.

Побочные эффекты

НПВП-гастропатия (поражение антрального отдела желудка в виде эритемы слизистой оболочки, кровоизлияний, эрозий и язв). Тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастрии, кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек; головная боль, сонливость, шум в ушах, головокружение, слабость, замедление скорости реакции; эрозивно-язвенные поражения др. отделов ЖКТ, кровотечения и перфорации ЖКТ; эозинофильная пневмония; тромбоцитопения, гранулоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия; снижение слуха, нарушение функции почек или печени.

Передозировка

Симптомы

Изжога, диспепсия, тошнота, рвота, сонливость.

Лечение

Промывание желудка, активированный уголь — 0.5 г/кг. Диализ неэффективен.

Особые указания

При необходимости определения 17-кетостероидов препарат, как правило, отменяют за 48 ч до исследования. Необходимо контролировать функции печени и почек, состав периферической крови. Напроксен увеличивает время кровотечения, что может вызвать некоторые проблемы. Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ используют минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Взаимодействие

При одновременном назначении может вызвать уменьшение диуретического эффекта фуросемида; усиление эффекта непрямых антикоагулянтов. Повышает токсичность фенитоина, сульфаниламидов, метотрексата (блокирует канальцевую секрецию). Снижает гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов. Снижает выведение Li+ и увеличивает его концентрацию в плазме. Антацидные лекарственные средства, содержащие Mg2+ и Al3+, уменьшают абсорбцию напроксена. Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Исследования

Напроксен может иметь противовирусную активность против гриппа. В лабораторных исследованиях он блокирует РНК-связывающую канавку нуклеопротеина вируса, предотвращая образование комплекса рибонуклеопротеинов, тем самым выворачивая вирусные нуклеопротеины из кровообращения.[22]

Использование в ветеринарии

Использование на лошадях

Напроксен вводится перорально лошадям в дозе 10 мг / кг и, как оказалось, имеет большой запас прочности (без токсичности при назначении в три раза рекомендуемой дозы в течение 42 дней).[23] Он более эффективен при миозите, чем обычно используемый НПВП фенилбутазон, и показал особенно хорошие результаты для лечения экзистенциального рабдомиолиза лошадей,[24] заболевания мышечного расстройства, но менее часто используется для лечения скелетно-мышечной болезни.

Примечания

  1. ↑ Garza, Ivan; Schwedt, Todd J. Diagnosis and Management of Chronic Daily Headache. medscape.com. WebMD LLC. Дата обращения: 17 мая 2017. Архивировано 11 мая 2017 года.
  2. ↑ Simon Law; Sheena Derry; R Andrew Moore. Naproxen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Systematic Review - Intervention. Напроксен в монотерапии или в сочетании с противорвотным средством при острых мигренозных головных болях у взрослых.
  3. ↑ Simon Law; Sheena Derry; R Andrew Moore. Naproxen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults // Cochrane Systematic Review. — 2013. — 20 октября. — doi:10.1002/14651858.CD009455.pub2.
  4. ↑ Simon Law; Sheena Derry; R Andrew Moore. Single dose oral naproxen and naproxen sodium for acute postoperative pain in adults. Cochrane Systematic Review - Intervention. Однократная доза напроксена или напроксена натрия для приема внутрь при острой послеоперационной боли у взрослых.
  5. ↑ Christopher J Derry; Sheena Derry; R Andrew Moore; Henry J McQuay. Single dose oral naproxen and naproxen sodium for acute postoperative pain in adults // Cochrane Systematic Review. — 2009. — 21 января. — doi:10.1002/14651858.CD004234.pub3.
  6. ↑ L490 (Naproxen 220 mg). drugs.com. Drugs.com. Дата обращения: 17 мая 2017. Архивировано 17 марта 2018 года.
  7. ↑ LACTMED: NAPROXEN. TOXNET. NIH. Дата обращения: 21 июля 2017. Архивировано 18 октября 2017 года.
  8. ↑ Zell J.A., Chang J.C. Neoplastic fever: a neglected paraneoplastic syndrome (англ.) // Supportive Care in Cancer[англ.] : journal. — 2005. — November (vol. 13, no. 11). — P. 870—877. — doi:10.1007/s00520-005-0825-4. — PMID 15864658.
  9. ↑ Kudlowitz, David Neoplastic Fever: Pathophysiology, Clinical Features, And Diagnostic Assessment. Clinical Correlations. New York University. Дата обращения: 4 мая 2017. Архивировано 19 июня 2017 года.
  10. ↑ Risk of Kidney Failure Associated with the Use of Acetaminophen, Aspirin, and Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Архивная копия от 12 февраля 2014 на Wayback Machine. The New England Journal of Medicine.
  11. ↑ Naproxen. PubMed Health (1 сентября 2008). Архивировано 22 июля 2010 года.
  12. ↑ Richy F., Bruyere O., Ethgen O., Rabenda V., Bouvenot G., Audran M., Herrero-Beaumont G., Moore A., Eliakim R., Haim M., Reginster J.Y. Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal anti-inflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach (англ.) // Annals of the Rheumatic Diseases[англ.] : journal. — 2004. — July (vol. 63, no. 7). — P. 759—766. — doi:10.1136/ard.2003.015925. — PMID 15194568.
  13. ↑ Australian Medicines Handbook (неопр.) / Rossi S.. — 2013. — Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust, 2013. — ISBN 978-0-9805790-9-3.
  14. ↑ Joint Formulary Committee. British National Formulary (BNF) (неопр.). — 65. — London, UK: Pharmaceutical Press[англ.], 2013. — С. 665, 673. — ISBN 978-0-85711-084-8.
  15. ↑ Nissen S.E., Yeomans N.D., Solomon D.H., Lüscher T.F., Libby P., Husni M.E., Graham D.Y., Borer J.S., Wisniewski L.M., Wolski K.E., Wang Q., Menon V., Ruschitzka F., Gaffney M., Beckerman B., Berger M.F., Bao W., Lincoff A.M. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2016. — December (vol. 375, no. 26). — P. 2519—2529. — doi:10.1056/NEJMoa1611593. — PMID 27959716.
  16. ↑ 16,0 16,1 Trelle S., Reichenbach S., Wandel S., Hildebrand P., Tschannen B., Villiger P.M., Egger M., Jüni P. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis (англ.) // BMJ : journal. — 2011. — January (vol. 342). — P. c7086. — doi:10.1136/bmj.c7086. — PMID 21224324.
  17. ↑ 17,0 17,1 Bhala N., Emberson J., Merhi A., Abramson S., Arber N., Baron J.A., Bombardier C., Cannon C., Farkouh M.E., FitzGerald G.A., Goss P., Halls H., Hawk E., Hawkey C., Hennekens C., Hochberg M., Holland L.E., Kearney P.M., Laine L., Lanas A., Lance P., Laupacis A., Oates J., Patrono C., Schnitzer T.J., Solomon S., Tugwell P., Wilson K., Wittes J., Baigent C. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2013. — August (vol. 382, no. 9894). — P. 769—779. — doi:10.1016/S0140-6736(13)60900-9. — PMID 23726390.
  18. ↑ FDA Strengthens Warning of Heart Attack and Stroke Risk for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs. FDA (9 июля 2015). Дата обращения: 1 февраля 2019. Архивировано 11 июля 2015 года.
  19. ↑ Warner-Schmidt J.L., Vanover K.E., Chen E.Y., Marshall J.J., Greengard P. Antidepressant effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are attenuated by antiinflammatory drugs in mice and humans (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2011. — May (vol. 108, no. 22). — P. 9262—9267. — doi:10.1073/pnas.1104836108. — Bibcode: 2011PNAS..108.9262W. — PMID 21518864.
  20. ↑ 20,0 20,1 Turner M.S., May D.B., Arthur R.R., Xiong G.L. Clinical impact of selective serotonin reuptake inhibitors therapy with bleeding risks (англ.) // Journal of Internal Medicine[англ.] : journal. — 2007. — March (vol. 261, no. 3). — P. 205—213. — doi:10.1111/j.1365-2796.2006.01720.x. — PMID 17305643.
  21. ↑ 21,0 21,1 Pfau P.R., Lichenstein G.R. NSAIDs and alcohol: never the twain shall mix? (англ.) // The American Journal of Gastroenterology[англ.] : journal. — 1999. — November (vol. 94, no. 11). — P. 3098—3101. — doi:10.1111/j.1572-0241.1999.03098.x. — PMID 10566697.
  22. ↑ Lejal N., Tarus B., Bouguyon E., Chenavas S., Bertho N., Delmas B., Ruigrok R.W., Di Primo C., Slama-Schwok A. Structure-based discovery of the novel antiviral properties of naproxen against the nucleoprotein of influenza A virus (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy[англ.] : journal. — 2013. — May (vol. 57, no. 5). — P. 2231—2242. — doi:10.1128/AAC.02335-12. — PMID 23459490.
  23. ↑ McIlwraith CW, Frisbie DD, Kawcak CE. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Proc. AAEP 2001 (47): 182—187.
  24. ↑ May SA, Lees P. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In McIlwraith CW, Trotter GW, eds. Joint disease in the horse. Philadelphia: WB Saunders, 1996;223–237.
Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=Напроксен&oldid=7254913