Факторы, индуцируемые гипоксией

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис

Факторы, индуцируемые гипоксией, также HIFs (сокр. от англ. Hypoxia-inducible factors) — группа транскрипционных факторов, которая реагируют на уменьшение количества кислорода в клетках или на гипоксию[1][2].

Структура

Большинство, если не все, аэробные виды живых существ экспрессируют высококонсервативный транскрипционный комплекс HIF-1, который является гетеродимером, состоящим из альфа- и бета-субъединиц, причём последний представляет собой конститутивно-экспрессированный ядерный транслокатор рецептора AHR (ARNT)[3][4]. HIF-1 относится к подсемейству PER-ARNT-SIM (PAS) базового семейства транскрипционных факторов, основанного на мотиве спираль-петля-спираль (bHLH). Альфа и бета-субъединица сходны по структуре и обе содержат следующие домены[5][6][7]:

  • N-конец — домен bHLH для связывания ДНК
  • центральный регион — домен Per-ARNT-Sim (PAS), который облегчает гетеродимеризацию
  • С-конец — укомплектовка (рекрутинг) транскрипционных корегуляторных белков.
Фактор, индуцируемый гипоксией-1
Структура комплекса HIF-1α-pVHL-ElonginB-ElonginC .[8]Структура комплекса HIF-1α-pVHL-ElonginB-ElonginC .[8]
Идентификаторы
Символ HIF-1
Pfam PF11413
Доступные структуры белков
Pfam структуры
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum 3D-модель
Область трансактивации С-конца HIF-1α
Структура HIF-1α.[9]Структура HIF-1α.[9]
Идентификаторы
Символ HIF-1a_CTAD
Pfam PF08778
InterPro IPR014887
SCOP 1l3e
SUPERFAMILY 1l3e
Доступные структуры белков
Pfam структуры
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum 3D-модель

Члены семейства

В таблице указаны члены семейства HIF человека:

название ген белок
HIF-1α HIF1A Фактор, индуцируемый гипоксией 1, альфа-субъединица
HIF-1β ARNT Ядерный транслокатор AHR
HIF-2α EPAS1 эндотелиальный белок домена PAS1
HIF-2β ARNT2 Ядерный транслокатор 2 рецептора AHR
HIF-3α HIF3A Фактор, индуцируемый гипоксией 3, альфа-субъединица
HIF-3β ARNTL Ядерный транслокатор 3 рецептора AHR

Выполняемые функции

Каскад сигнализации HIF опосредует влияние гипоксии, состояния низкой концентрации кислорода, воздействующей на клетку. Гипоксия часто препятствует дифференцировке клеток. Однако гипоксия способствует образованию кровеносных сосудов и имеет важное значение для формирования сосудистой системы у эмбрионов и злокачественных опухолей. Гипоксия в ранах также способствует миграции кератиноцитов и восстановлению эпителия[10].

В целом, HIFs имеют жизненно важное значение для развития. У млекопитающих удаление генов HIF-1 приводит к перинатальной смерти. Было показано, что HIF-1 имеет жизненно важное значение для выживания хондроцитов, позволяя клеткам адаптироваться к условиям с низким содержанием кислорода при эндохондриальной оссицификации в костях. HIF играет центральную роль в регуляции метаболизма человека[11].

Механизм действия

Альфа-субъединицы HIF гидроксилируются в консервативных остатках пролина с помощью HIF-пролилгидроксилаз, она позволяет их распознавать и убиквитинировать посредством VHL убиквитин-E3-лигазы, которая маркирует их для быстрой деградации протеасомами[12]. Это происходит только в нормоксических условиях. В гипоксических условиях ингибитор HIF-пролилгидроксилазы ингибируется, поскольку он использует кислород в качестве косубстрата (сопутствующего субстрата)[13].

Ингибирование переноса электрона в комплексе сукцинатдегидрогеназы из-за мутаций в генах SDHB или SDHD может вызвать накопление сукцината, который ингибирует пролиферацию гидроксилазы HIF, тем самым стабилизируя HIF-1α. Такое состояние называется псевдогипоксией.

HIF-1, стабилизированный гипоксическими состояниями, активирует несколько генов, которое способствует выживанию в условиях низкой концентрации кислорода. К ним относятся гликолизные ферменты, которые позволяют синтезировать АТФ независимым от кислорода образом и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует ангиогенезу. HIF-1 действует путём связывания с HIF-чувствительными элементами (HREs) в промоторах, которые содержат последовательность NCGTG (где N является либо A, либо G).

Было показано, что белок антагонизирующиая А-киназа мышц (mAKAP) рекрутировалцена убиквитин-E3-лигазу, влияя на стабильность и позиционирование HIF-1 внутри его места действия в ядре. Истощение mAKAP или нарушение его нацеливания на перинуклеарную (в кардиомиоцитах) область изменяет стабильность HIF-1 и транскрипционную активацию генов, связанных с гипоксией. Таким образом, «компартментализация» чувствительных к кислороду сигнальных компонентов может влиять на гипоксический отклик[14].

Передовые знания о молекулярных регуляторных механизмах активности HIF1 в гипоксических условиях резко контрастируют с нехваткой информации о механистических и функциональных аспектах, влияющих на регуляцию HIF1, опосредованной NF-κB, в нормоксических условиях. Тем не менее, стабилизация HIF-1α также обнаруживается в негипоксических условиях через неизвестный до недавнего времени механизм. Было показано, что NF-κB (ядерный фактор κB) является прямым модулятором экспрессии HIF-1α в присутствии нормального давления кислорода. Исследования миРНК (малые интерферирующие РНК) для отдельных членов NF-κB выявили дифференциальные эффекты на уровне мРНК HIF-1α, это указывает на то, что NF-κB может регулировать экспрессию базального HIF-1α. Наконец, было показано, что, когда эндогенный NF-κB индуцируется обработкой TNF-α (фактор некроза опухолей α), уровни HIF-1α также изменяются зависимым от NF-κB[15]. HIF-1 и HIF-2 имеют разные физиологические роли. HIF-2 регулирует продукцию эритропоэтина во взрослой жизни[16].

Примечания

  1. ↑ Smith T. G., Robbins P. A., Ratcliffe P. J. The human side of hypoxia-inducible factor (англ.) // British Journal of Haematology[англ.] : journal. — 2008. — May (vol. 141, no. 3). — P. 325—334. — doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x. — PMID 18410568.
  2. ↑ Wilkins S. E., Abboud M. I., Hancock R. L., Schofield C. J. Targeting Protein-Protein Interactions in the HIF System (англ.) // ChemMedChem[англ.] : journal. — 2016. — April (vol. 11, no. 8). — P. 773—786. — doi:10.1002/cmdc.201600012. — PMID 26997519.
  3. ↑ Wang G. L., Jiang B. H., Rue E. A., Semenza G. L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1995. — June (vol. 92, no. 12). — P. 5510—5514. — doi:10.1073/pnas.92.12.5510. — PMID 7539918.
  4. ↑ Jiang B. H., Rue E., Wang G. L., Roe R., Semenza G. L. Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1 (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 1996. — July (vol. 271, no. 30). — P. 17771—17778. — doi:10.1074/jbc.271.30.17771. — PMID 8663540.
  5. ↑ Zhulin I. B., Taylor B. L., Dixon R. PAS domain S-boxes in Archaea, Bacteria and sensors for oxygen and redox (англ.) // Trends in Biochemical Sciences[англ.] : journal. — Cell Press, 1997. — September (vol. 22, no. 9). — P. 331—333. — doi:10.1016/S0968-0004(97)01110-9. — PMID 9301332.
  6. ↑ Ponting C. P., Aravind L. PAS: a multifunctional domain family comes to light (англ.) // Current Biology : journal. — Cell Press, 1997. — November (vol. 7, no. 11). — P. R674—7. — doi:10.1016/S0960-9822(06)00352-6. — PMID 9382818.
  7. ↑ Yang J., Zhang L., Erbel P. J., Gardner K. H., Ding K., Garcia J. A., Bruick R. K. Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 2005. — October (vol. 280, no. 43). — P. 36047—36054. — doi:10.1074/jbc.M501755200. — PMID 16129688.
  8. ↑ Min J. H., Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin W. G., Pavletich N. P. Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling (англ.) // Science : journal. — 2002. — June (vol. 296, no. 5574). — P. 1886—1889. — doi:10.1126/science.1073440. — PMID 12004076.
  9. ↑ Freedman S. J., Sun Z. Y., Poy F., Kung A. L., Livingston D. M., Wagner G., Eck M. J. Structural basis for recruitment of CBP/p300 by hypoxia-inducible factor-1 alpha (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2002. — April (vol. 99, no. 8). — P. 5367—5372. — doi:10.1073/pnas.082117899. — PMID 11959990.
  10. ↑ Benizri E., Ginouvès A., Berra E. The magic of the hypoxia-signaling cascade (англ.) // Cellular and Molecular Life Sciences : journal. — 2008. — April (vol. 65, no. 7—8). — P. 1133—1149. — doi:10.1007/s00018-008-7472-0. — PMID 18202826.
  11. ↑ Formenti F., Constantin-Teodosiu D., Emmanuel Y., Cheeseman J., Dorrington K. L., Edwards L. M., Humphreys S. M., Lappin T. R., McMullin M. F., McNamara C. J., Mills W., Murphy J. A., O'Connor D. F., Percy M. J., Ratcliffe P. J., Smith T. G., Treacy M., Frayn K. N., Greenhaff P. L., Karpe F., Clarke K., Robbins P. A. Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2010. — July (vol. 107, no. 28). — P. 12722—12727. — doi:10.1073/pnas.1002339107. — PMID 20616028.
  12. ↑ Maxwell P. H., Wiesener M. S., Chang G. W., Clifford S. C., Vaux E. C., Cockman M. E., Wykoff C. C., Pugh C. W., Maher E. R., Ratcliffe P. J. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis (англ.) // Nature : journal. — 1999. — May (vol. 399, no. 6733). — P. 271—275. — doi:10.1038/20459. — PMID 10353251.
  13. ↑ Semenza G. L. Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level (англ.) // Physiology : journal. — 2004. — August (vol. 19, no. 4). — P. 176—182. — doi:10.1152/physiol.00001.2004. — PMID 15304631.
  14. ↑ Wong W., Goehring A. S., Kapiloff M. S., Langeberg L. K., Scott J. D. mAKAP compartmentalizes oxygen-dependent control of HIF-1alpha (англ.) // Science Signaling[англ.] : journal. — 2008. — December (vol. 1, no. 51). — P. ra18. — doi:10.1126/scisignal.2000026. — PMID 19109240.
  15. ↑ van Uden P., Kenneth N. S., Rocha S. Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB (англ.) // The Biochemical Journal[англ.] : journal. — 2008. — June (vol. 412, no. 3). — P. 477—484. — doi:10.1042/BJ20080476. — PMID 18393939.
  16. ↑ Haase V. H. Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism (англ.) // American Physiological Society[англ.] : journal. — 2010. — July (vol. 299, no. 1). — P. F1—13. — doi:10.1152/ajprenal.00174.2010. — PMID 20444740.
Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=Факторы,_индуцируемые_гипоксией&oldid=7171741