Нинтеданиб

Нинтеданиб
Nintedanib
Химическое соединение
ИЮПАК	Метил (3Z)-3-[[4-[метил-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил]амино]анилино]-фенилметилиден]-2-оксо-1H-индол-6-карбоксилат (и в виде этансульфоната)
CAS	656247-17-5
PubChem	135423438
DrugBank	DB09079
Состав
Классификация
Фармакол. группа	Противоопухолевые средства – ингибиторы протеинтирозинкиназ
АТХ	L01XE31
МКБ-10	С34C78.0.J84.1
Лекарственные формы
Мягкие капсулы
Способы введения
Перорально
Другие названия
Варгатеф

Нинтеданиб — антифибротический препарат для специфической патогенетической терапии идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) и некоторых видов немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Относится к внутриклеточным ингибиторам тирозинкиназ, воздействующих на рецепторы нескольких факторов роста, в том числе фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3), фактора роста фибробластов (FGFR-1, FGFR-2 и FGFR-3) и фактора роста тромбоцитов (PDGRF-α и PDGRF-β), которые играют важную роль в патогенезе идиопатического легочного фиброза и НМРЛ.

Фармакологическое действие

Нинтеданиб является тройным ингибитором ангиокиназы, он блокирует рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторы фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3), через которые реализуется активность киназы. Вещество конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы ИЛФ. Кроме того, ингибируются киназы Flt–3, Lck и Src.

Фармакокинетика

После приема нинтеданиб быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и его максимальные концентрации в плазме крови достигаются приблизительно через 2–4 часа. Стабильные концентрации препарата достигаются в среднем через 1 нед. терапии. Нинтеданиб первично метаболизируется путем гидролитического расщепления, за которым следует глюкуронидация (добавление глюкуроновой кислоты к субстрату). Основной путь элиминации нинтеданиба — желчно-фекальная экскреция, период полувыведения составляет около 10–15 часов. Нинтеданиб является субстратом для P-гликопротеина и в меньшей степени — для цитохрома CYP3A4.

Показания

Местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом. Для лечения и замедления прогрессирования идиопатического легочного фиброза.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к нинтеданибу,
• Беременность и период грудного вскармливания,
• Нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует),
• Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина < 30 мл/мин) (опыт применения отсутствует),
• Активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует),
• Возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).

Побочные эффекты

Немелкоклеточный рак легкого

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (AЛT и ACT) и рвота.

Инфекции и инвазии: абсцесс и сепсис (часто).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения с возможным риском инфекционных осложнений (пневмония), часто — фебрильная нейтропения, лейкопения.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто — обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, астения.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения; часто — повышение АД, тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе, мукозит, включая стоматит; нечасто — перфорации ЖКТ.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение активности ACT, AЛT, повышение активности ЩФ; часто — повышение концентрации билирубина.

Со стороны почек: почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких, одышка.

Идиопатический легочный фиброз

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.

Метаболические нарушения и нарушения питания: часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, боль в области живота; часто — рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня печеночных ферментов; часто — повышение активности АЛТ, ACT, повышение активности ГГТ; нечасто — повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина.

Исследования вещества

Терапия больных ИЛФ нинтеданибом оценивалась в 3 рандомизированных контролируемых исследованиях. Целью I исследования TOMORROW (II фаза) было изучение эффективности и безопасности, в котором 4 разные дозы препарата (50, 100, 150 и 150 мг 2 раза в сутки) сравнивали с плацебо. Не было получено различий в летальности между этими группами. Процент больных со снижением ФЖЕЛ более чем на 10 % за 12 мес наблюдения был ниже в группе с самой высокой дозой нинтеданиба 150 мг 2 раза в сутки (р=0,004), при других дозах не отличался по сравнению с плацебо. Больные, получавшие нинтеданиб в любой дозе, переносили меньше обострений ИЛФ (hazard ratio 0,16; 95 % ДИ 0,04–0,70).

Исследования INPULSIS-1 и INPULSIS-2 представляли собой 2 зеркальных рандомизированных контролируемых исследования III фазы с участием в общей сложности 1066 больных, которые в соотношении 3:2 получали 150 мг нинтеданиба 2 раза в день или плацебо. В исследование также включались пациенты с проявлениями эмфиземы по КТВР и отношением объема форсированного выдоха за 1 с/ФЖЕЛ ≥ 0,7 и пациенты с возможной ОИП (без «сотового легкого») и без морфологического подтверждения. Длительность наблюдения в обоих исследованиях составила 52 недели. На фоне лечения за период исследования у меньшего числа больных произошло абсолютное снижение ФЖЕЛ более чем на 10 % (относительный риск (RR) 1,16; 95 % ДИ 1,06–1,27). Кроме того, корректированная среднегодовая скорость снижения ФЖЕЛ в группе нинтеданиба составила 114,7 мл, а в группе плацебо 239,9 мл (разница 125,2 мл, 95 % ДИ 77,7–172,8) (RR 1,07; 95 % ДИ 1,03–1,11). По объединенным данным исследований INPULSIS-1 и 2, замедление падения ФЖЕЛ составило 50 % 109,9 мл/год (95 % доверительный интервал CI: 75,9, 144,0) (p < 0,0001).

В исследованиях INPULSIS не было выявлено различий по способности нинтеданиба замедлять падение показателя ФЖЕЛ между пациентами с классическим ИЛФ и возможным ИЛФ (т.е. у больных с возможным паттерном ОИП с тракционными бронхоэктазами, но без признаков «сотового легкого» по данным ВРКТ и без хирургической биопсии легких).

Подгрупповые анализы обобщенных данных исследований INPULSIS продемонстрировали постоянство эффекта нинтеданиба при ИЛФ, который не зависел от пола, возраста (< 65 или ≥ 65 лет), расы (белые vs европеоиды или монголоиды) пациентов, степени сохранности функции легких (при исходных значениях ФЖЕЛ ≤ 70 % vs > 70 %; ≤ 80 % vs > 80 % ≤ 90 % vs > 90 %), DLCO (≤ 40 % vs > 40 %); использования антирефлюксной терапии или системных ГКС.

В подгрупповом post-hoc анализе объединенных данных исследований INPULSIS 1 и 2 было показано, что объем ФЖЕЛ, теряемой пациентами с идиопатическим легочным фиброзом ежегодно, был примерно одинаков как у пациентов с более сохранной (ФЖЕЛ > 90 % от должного), так и у пациентов с более выраженными (ФЖЕЛ ≤ 90 % от должного нарушениями легочной функции (-224,6 мл/год и -223,6 мл/год, соответственно). При этом, нинтеданиб продемонстрировал замедление ежегодного снижения ФЖЕЛ вне зависимости от исходной степени выраженности нарушений легких, показав сопоставимый между группами профиль безопасности, что может служить поддержкой идеи в пользу более раннего начала терапии у пациентов с сохранной функцией легких.

По данным суммарного анализа всех трех исследований, было сделано заключение о том, что терапия нинтеданибом снижает риск обострений на 47 % (ОР 0,53; 95 % ДИ 0,34–0,83) и риск смерти от всех причин на 30 % (ОР 0,70, 95 % ДИ 0,46–1,08), на 38 % (ОР 0,62; 95 % ДИ 0,37–1,06); риск смерти от респираторных причин и риск смерти во время терапии на 43 % (ОР 0,57, 95 % ДИ 0,34–0,97; p=0,0274) соответственно. Также было продемонстрированно снижение смертности у пациентов, которые принимали нинтеданиб, после перенесенного обострения или предполагаемого обострения, в сравнение с пациентами из группы плацебо.

В опубликованном мета-анализе исследований трех препаратов, применяемых для лечения ИЛФ (пирфенидона, нинтеданиба и N-ацетилцистеина) было продемонстрировано, что нинтеданиб достоверно снижал как летальные исходы в целом, так и летальные исходы, обусловленные респираторными причинами. Кроме того, нинтеданиб достоверно снижал риск обострений. В данный мета-анализ вошло десять научных статей, зарегистрированных в PROSPERO, 3847 пациентов с ИЛФ (из которых 2254 получали активное лечение и 1593 принимали плацебо), учитывались исследования с продолжительностью минимум от 6 месяцев.

В настоящее время результаты открытого продолжения исследований INPULSIS 1 и 2 – INPULSIS-ON показали сохранение эффекта от терапии в длительном периоде применения (более 4 лет), при этом профиль безопасности нинтеданиба оставался таким же как в исследовании INPULSIS, и не было выявлено каких-либо новых сообщений о проблемах с безопасностью препарата.

Литература

1. С.Н.Авдеев. Новые возможности терапии идиопатического легочного фиброза. Пульмонология. 2017; 27 (4): 502–514. DOI: 10.18093 / 0869-0189-2017-27-4-502-514
2. Christopher J. Ryerson, Martin Kolb, Luca Richeldi, Joyce Lee, Daniel Wachtlin, Susanne Stowasser, Venerino Poletti. Effects of nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis by GAP stage. ERJ Open Research 2019 5: 00127-2018; DOI: 10.1183/23120541.00127-2018
3. Luca Richeldi, M.D., Ph.D., Roland M. du Bois, M.D., Ganesh Raghu, M.D., Arata Azuma etc. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Архивная копия от 4 июля 2019 на Wayback Machine. N Engl J Med. 2015
4. Luca Richeldi a, Vincent Cottin, Roland M. du Bois, Moises Selman, Toshio Kimura, Zelie Bailes, Rozsa Schlenker-Herceg, Susanne Stowasser, Kevin K. Brown. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS trials Архивная копия от 5 июня 2016 на Wayback Machine. Respiratory Medicine 113 (2016) 74-79
5. L.H. Lancaster, C.S. Conoscenti, J. Ilowite, M. Trampisch, N. Mogulkoc, L. Homik, M. Kaye Effect of Nintedanib on Exercise Capacity in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF): Results from a Phase IIIb Trial American Thoracic Society 2018 International Conference.

Ссылки

• Регистрационное удостоверение