АДФ-рибозилирование

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис
АДФ-рибоза

АДФ-рибозили́рование (англ. ADP-ribosylation) — химическая реакция присоединения одного или нескольких остатков АДФ-рибозы к белку[1][2]. Это обратимая посттрансляционная модификация, которая играет важную роль во многих клеточных процессах, таких как передача сигнала, репарация ДНК, регуляция экспрессии генов и апоптоз[3][4]. Неправильное АДФ-рибозилирование наблюдается при некоторых формах рака[5]. Многие бактериальные токсины, такие как холерный токсин и дифтерийный токсин[англ.], влияют на АДФ-рибозилирование[6].

История изучения

Первые предположения о существовании такой посттрансляционной модификации белков, как АДФ-рибозилирование, появились в 1960-х. В это время Пьер Шамбон и сотрудники обнаружили, что АТФ поглощается экстрактом ядер курицы[7]. Последующие исследования показали, что в реакцию вступала АДФ-рибоза — производное NAD+. Через несколько лет был идентифицирован фермент, который присоединяет АДФ-рибозу к белкам, его назвали поли(АДФ-рибоза)полимеразой. Поначалу думали, что поли-(АДФ-рибоза) представляет собой линейную цепочку из остатков АДФ-рибозы, соединённых гликозидными связями. Позднее было показано, что через каждые 20—30 остатков цепь может ветвиться[8].

Моно-АДФ-рибозилирование было описано несколько лет спустя, когда было обнаружено, что для того, чтобы дифтерийный токсин был активен, необходим NAD+. Токсин активируется при присоединении к нему одного остатка АДФ-рибозы ферментом моно-АДФ-рибозилтрансферазой. Первоначально считалось, что поли-АДФ-рибозилирование участвует только в регуляции экспрессии генов. Однако по мере того как находили новые ферменты, осуществляющие АДФ-рибозилирование, становилось очевидным разностороннее функциональное значение этой модификации. Хотя первый известный фермент млекопитающих, способный осуществлять поли-АДФ-рибозилирование, был открыт в конце 1980-х, следующие белки млекопитающих с такой активностью были описаны лишь спустя 15 лет[9]. В конце 1980-х также были открыты ферменты АДФ-рибозилциклазы, которые катализируют присоединение к белкам циклической АДФ-рибозы. Оказалось, что белки семейства сиртуинов, которые могут катализировать NAD+-зависимое деацетилирование, обладают также моно-АДФ-рибозилтрансферазной активностью[10][11].

Каталитический механизм

Механизм АДФ-рибозилирования. Аминокислотные остатки фермента, катализирующего реакцию, выделены синим

Как правило, источником остатков АДФ-рибозы служит NAD+. В этой реакции переноса N-гликозидная связь в NAD+, которая связывает АДФ-рибозу с никотинамидной группой, разрывается, после чего боковая группа модифицируемой аминокислоты осуществляет нуклеофильную атаку. АДФ-рибозилтрансферазы катализируют реакции двух видов: моно-АДФ-рибозилирование и поли-АДФ-рибозилирование.

Моно-АДФ-рибозилирование

Моно-АДФ-рибозилтрансферазы чаще всего катализируют присоединение одного остатка АДФ-рибозы к боковой цепи аргинина при помощи особого мотива (R-S-EXE). Сначала разрывается связь между АДФ-рибозой и никотинамидом с формированием иона оксония[англ.]. Затем боковая цепь аргинина модифицируемого белка выступает в роли нуклеофила и атакует электрофильный атом углерода рядом с ионом оксония. Перед нуклеофильной атакой аргинин депротонируется[англ.] остатком глутамата фермента. Другой консервативный остаток глутамата формирует водородную связь с одной из гидроксильных групп рибозы, что облегчает протекание нуклеофильной атаки. В результате разрыва связь никотинамид высвобождается. Модификацию могут убрать ферменты АДФ-рибозилгидролазы, которые разрывают N-гликозидную связь между аргинином и рибозой с высвобождением АДФ-рибозы и немодифицированного белка. Однако в обратной реакции NAD+ не образуется[12].

Поли-АДФ-рибозилирование

Поли(АДФ-рибозо)полимеразы (англ. Poly-(ADP-ribose) polymerases, PARP) встречаются преимущественно у эукариот и катализируют присоединение нескольких остатков АДФ-рибозы к белку. Как и при моно-АДФ-рибозилировании, источником АДФ-рибозы служит NAD+. PARP используют каталитическую триаду His-Tyr-Glu для усиления связывания с NAD+ и присоединения собранной цепочки поли-АДФ-рибозы к белку. Остаток глутамата облегчает формирование О-гликозидной связи между двумя остатками рибозы[13]. Существует несколько других ферментов, которые распознают цепочки поли-АДФ-рибозы, гидролизуют их или формируют разветвления. Мотивы, которые с той или иной силой могут связываться с поли-АДФ-рибозой, найдены у более чем 800 белков. Поэтому поли-АДФ-рибозилирование не только меняет структуру и конформацию белка, но может также привлекать к нему другие белки[14].

Аминокислотная специфичность

В качестве акцепторов АДФ-рибозной группы могут выступать боковые цепи многих аминокислот. С химической точки зрения, поли-АДФ-рибозилирование представляет собой гликозилирование: нуклеофильную атаку, необходимую для формирования связи с рибозой в составе АДФ-рибозы, могут осуществлять атомы кислорода, азота или серы боковых цепей аминокислот[15]. Первоначально считалось, что мишенями АДФ-гликозилирования выступают остатки глутамата и аспартата. Однако впоследствии было показано, что АДФ-рибозилированию могут подвергаться также остатки серина[16][17], аргинина[18], цистеина[19], лизина[20], дифтамида[21], фосфосерина[англ.][22] и аспарагина[23].

Биологические функции

Апоптоз

PARP активируются при повреждении ДНК или клеточном стрессе, из-за чего увеличивается количество поли-АДФ-рибозы и снижается количество NAD+[24]. Более 10 лет считалось, что единственной поли-АДФ-полимеразой в клетках млекопитающих является PARP1[англ.], поэтому из всех поли-АДФ-полимераз этот фермент изучен наиболее хорошо. При апоптозе активированные каспазы разрезают PARP1 на два фрагмента, полностью инактивируя фермент и ограничивая тем самым образование поли-АДФ-рибозы. Один из образовавшихся фрагментов перемещается из ядра в цитоплазму и, как принято считать, становится аутоантигеном. При другой форме программируемой клеточной гибели, партанатозе[англ.], происходит накопление поли-АДФ-рибозы, вызванное активацией PARP или инактивацией поли(АДФ-рибоза)гликогидролазы[англ.] — фермента, который гидролизует поли-АДФ-рибозу с образованием свободной АДФ-рибозы. При апоптозе поли-АДФ-рибоза вызывает перемещение в ядро белков, которые запускают фрагментацию ДНК[англ.]. Гиперактивация PARP приводит к некротической гибели клетки, регулируемой фактором некроза опухоли. По пока не ясному механизму ингибиторы PARP[англ.] влияют на некроптоз[25].

Регуляция экспрессии генов

АДФ-рибозилирование может оказывать влияние на экспрессию генов почти на каждом этапе, в том числе через организацию хроматина, связывание факторов транскрипции и процессинг мРНК. PARP1 может влиять на структуру хроматина за счёт внесения посттрансляционных модификаций на хвосты гистонов. PARP могут также влиять на структуру факторов транскрипции и их взаимодействия между собой и с промоторами. Например, моно-АДФ-рибозилтрансфераза PARP14 влияет на связывание с промотором транскрипционного фактора STAT[англ.]. Другие АДФ-рибозилтрансферазы модифицируют белки, взаимодействующие с мРНК, что может привести к сайленсингу соответствующих генов[26].

Репарация ДНК

PARP могут принимать участие в репарации одно- и двуцепочечных разрывов в ДНК. Например, PARP1 связывается с ДНК в месте одноцепочечного разрыва и начинает синтезировать поли-АДФ-рибозу, с которой взаимодействует белок XRCC1[англ.]. Он привлекает к месту разрыва другие белки, участвующие в репарации: полинуклеотидкиназу[англ.], которая обрабатывает концы ДНК при эксцизионной репарации оснований, и апратаксин, который участвует в репарации одноцепочечных разрывов и негомологичном соединении концов[27].

PARP1 задействована и в репарации двуцепочечных разрывов, например, в негомологичном соединении концов. Также, вероятно, она замедляет движение репликативной вилки после повреждения ДНК и способствует гомологичной рекомбинации. Возможно, PARP1 участвует в репарации двуцепочечных разрывов вместе с PARP3[англ.]. Существует две гипотезы о характере их совместного действия. Во-первых, они могут функционально заменять друг друга при утрате второй поли-АДФ-рибозилтрансферазы. Согласно другой гипотезе, PARP3 осуществляет моно-АДФ-рибозилирование или синтезирует короткие цепочки из остатков поли-АДФ-рибозы, а также активирует PARP1, которая достраивает их до протяжённых цепей[28].

Разрушение белков

Главным молекулярным механизмом внутриклеточного разрушения дефектных белков является убиквитин-протеасомная система. АДФ-рибозилтрасфераза танкираза[англ.] (TNKS) взаимодействует с регулятором протеасом PI31[англ.]. Как было показано на клетках дрозофилы и человека, анкириновый домен TNKS облегчает взаимодействие с N-концевым связывающим мотивом и C-концевым доменом HbYX белка PI31. Это взаимодействие способствует АДФ-рибозилированию PI31 PARP-доменом танкиразы. Кроме того, обработка клеток дрозофилы ингибитором TNKS, известным как XAV939, нарушает работу 26S-субъединицы протеасомы. Более того, поли-АДФ-рибозилированный PI31 не может больше ингибировать активность α-субъединиц 20S-субъединицы протеасомы. Таким образом, поли-АДФ-рибозилирование PI31, опосредуемое танкиразой, оказывает влияние на работу протеасомы[29].

Клиническое значение

Рак

Как обсуждалось выше, PARP1 принимает участие в репарации одно- и двуцепочечных разрывов ДНК, а также регулируют апоптоз. По этой причине клетки с пониженной активностью PARP1 имеют предрасположенность к злокачественному перерождению. Многие другие PARP также препятствуют образованию раковых клеток. PARP2[англ.] участвует в репарации ДНК, PARP3 регулирует удвоение центросом, а танкираза задействована в регуляции длины теломер. При этом полное ингибирование PARP является одним из используемых в настоящее время подходов в лечении рака, поскольку клетки, лишённые хотя бы одной из PARP, быстро погибают. Например, ингибирование PARP1 в раковых клетках вызывает их гибель из-за многочисленных повреждений ДНК. PARP14, вероятно, связана со степенью агрессивности B-клеточных лимфом[англ.][5].

Бактериальные токсины

Кристаллическая структура дифтерийного токсина. PDB: 1MDT

Бактериальные АДФ-рибозилирующие экзотоксины осуществляют ковалентное присоединение остатка АДФ-рибозы с NAD+ на белок заражённого эукариотического организма. Например, холерный токсин и один из энтеротоксинов[англ.] АДФ-рибозилируют α-субъединицу гетеротримерных G-белков. В АДФ-рибозилированном состоянии α-субъединица постоянно активна и связана с ГТФ, поэтому в клетке происходит постоянный синтез цАМФ, что стимулирует выход воды и ионов из клеток кишечного эпителия. C3-токсин[англ.] Clostridium botulinum АДФ-рибозилирует ГТФ-связывающие белки Rho и Ras, коклюшный токсин[англ.] также осуществляет АДФ-рибозилирование G-белков. При дифтерии АДФ-рибозилируется фактор элонгации трансляции EF-2, что мешает синтезу белка[6]. Кроме перечисленных бактерий, АДФ-рибозилирующие токсины выделяют клетки Pseudomonas aeruginosa (экзотоксин A[англ.])[30].

Примечания

  1. ↑ Belenky P., Bogan K. L., Brenner C. NAD+ metabolism in health and disease. (англ.) // Trends in biochemical sciences. — 2007. — Vol. 32, no. 1. — P. 12—19. — doi:10.1016/j.tibs.2006.11.006. — PMID 17161604. [исправить]
  2. ↑ Ziegler M. New functions of a long-known molecule. Emerging roles of NAD in cellular signaling. (англ.) // European journal of biochemistry / FEBS. — 2000. — Vol. 267, no. 6. — P. 1550—1564. — PMID 10712584. [исправить]
  3. ↑ Berger F., Ramírez-Hernández M. H., Ziegler M. The new life of a centenarian: signalling functions of NAD(P). (англ.) // Trends in biochemical sciences. — 2004. — Vol. 29, no. 3. — P. 111—118. — doi:10.1016/j.tibs.2004.01.007. — PMID 15003268. [исправить]
  4. ↑ Corda D., Di Girolamo M. Functional aspects of protein mono-ADP-ribosylation. (англ.) // The EMBO journal. — 2003. — Vol. 22, no. 9. — P. 1953—1958. — doi:10.1093/emboj/cdg209. — PMID 12727863. [исправить]
  5. ↑ 5,0 5,1 Scarpa Emanuele S., Fabrizio Gaia, Di Girolamo Maria. A role of intracellular mono-ADP-ribosylation in cancer biology (англ.) // FEBS Journal. — 2013. — 10 May (vol. 280, no. 15). — P. 3551—3562. — ISSN 1742-464X. — doi:10.1111/febs.12290. [исправить]
  6. ↑ 6,0 6,1 Krueger K. M., Barbieri J. T. The family of bacterial ADP-ribosylating exotoxins. (англ.) // Clinical Microbiology Reviews. — 1995. — January (vol. 8, no. 1). — P. 34—47. — PMID 7704894. [исправить]
  7. ↑ CHAMBON P., WEILL J. D., MANDEL P. Nicotinamide mononucleotide activation of new DNA-dependent polyadenylic acid synthesizing nuclear enzyme. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 1963. — Vol. 11. — P. 39—43. — PMID 14019961. [исправить]
  8. ↑ Hayaishi, O.; Ueda, K. Poly- and Mono(ADP-ribosyl)ation Reactions: Their Significance in Molecular Biology. In ADP-Ribosylation Reactions: Biology and Medicine (англ.). — New York: Academic Press, 2012.
  9. ↑ Hassa P. O., Haenni S. S., Elser M., Hottiger M. O. Nuclear ADP-ribosylation reactions in mammalian cells: where are we today and where are we going? (англ.) // Microbiology And Molecular Biology Reviews : MMBR. — 2006. — September (vol. 70, no. 3). — P. 789—829. — doi:10.1128/MMBR.00040-05. — PMID 16959969. [исправить]
  10. ↑ Frye R. A. Characterization of five human cDNAs with homology to the yeast SIR2 gene: Sir2-like proteins (sirtuins) metabolize NAD and may have protein ADP-ribosyltransferase activity. (англ.) // Biochemical And Biophysical Research Communications. — 1999. — 24 June (vol. 260, no. 1). — P. 273—279. — doi:10.1006/bbrc.1999.0897. — PMID 10381378. [исправить]
  11. ↑ Rack J. G., Morra R., Barkauskaite E., Kraehenbuehl R., Ariza A., Qu Y., Ortmayer M., Leidecker O., Cameron D. R., Matic I., Peleg A. Y., Leys D., Traven A., Ahel I. Identification of a Class of Protein ADP-Ribosylating Sirtuins in Microbial Pathogens. (англ.) // Molecular Cell. — 2015. — 16 July (vol. 59, no. 2). — P. 309—320. — doi:10.1016/j.molcel.2015.06.013. — PMID 26166706. [исправить]
  12. ↑ Laing Sabrina, Unger Mandy, Koch-Nolte Friedrich, Haag Friedrich. ADP-ribosylation of arginine (англ.) // Amino Acids. — 2010. — 21 July (vol. 41, no. 2). — P. 257—269. — ISSN 0939-4451. — doi:10.1007/s00726-010-0676-2. [исправить]
  13. ↑ (2020) «Моделирование фермент-субстратных комплексов поли(ADP-рибозо)полимеразы 1 человека». Биохимия 85: 116-125. doi:10.31857/S0320972520010091.
  14. ↑ Žaja Roko, Mikoč Andreja, Barkauskaite Eva, Ahel Ivan. Molecular Insights into Poly(ADP-ribose) Recognition and Processing (англ.) // Biomolecules. — 2012. — 21 December (vol. 3, no. 4). — P. 1—17. — ISSN 2218-273X. — doi:10.3390/biom3010001. [исправить]
  15. ↑ Liu Qiang, Florea Bogdan I., Filippov Dmitri V. ADP-Ribosylation Goes Normal: Serine as the Major Site of the Modification (англ.) // Cell Chemical Biology. — 2017. — April (vol. 24, no. 4). — P. 431—432. — ISSN 2451-9456. — doi:10.1016/j.chembiol.2017.04.003. [исправить]
  16. ↑ Leidecker Orsolya, Bonfiglio Juan José, Colby Thomas, Zhang Qi, Atanassov Ilian, Zaja Roko, Palazzo Luca, Stockum Anna, Ahel Ivan, Matic Ivan. Serine is a new target residue for endogenous ADP-ribosylation on histones (англ.) // Nature Chemical Biology. — 2016. — 10 October (vol. 12, no. 12). — P. 998—1000. — ISSN 1552-4450. — doi:10.1038/nchembio.2180. [исправить]
  17. ↑ Bonfiglio Juan José, Fontana Pietro, Zhang Qi, Colby Thomas, Gibbs-Seymour Ian, Atanassov Ilian, Bartlett Edward, Zaja Roko, Ahel Ivan, Matic Ivan. Serine ADP-Ribosylation Depends on HPF1 (англ.) // Molecular Cell. — 2017. — March (vol. 65, no. 5). — P. 932—940.e6. — ISSN 1097-2765. — doi:10.1016/j.molcel.2017.01.003. [исправить]
  18. ↑ Laing S., Koch-Nolte F., Haag F., Buck F. Strategies for the identification of arginine ADP-ribosylation sites. (англ.) // Journal Of Proteomics. — 2011. — 10 December (vol. 75, no. 1). — P. 169—176. — doi:10.1016/j.jprot.2011.07.003. — PMID 21784185. [исправить]
  19. ↑ McDonald L. J., Moss J. Enzymatic and nonenzymatic ADP-ribosylation of cysteine. (англ.) // Molecular And Cellular Biochemistry. — 1994. — September (vol. 138, no. 1-2). — P. 221—226. — PMID 7898467. [исправить]
  20. ↑ Messner S., Altmeyer M., Zhao H., Pozivil A., Roschitzki B., Gehrig P., Rutishauser D., Huang D., Caflisch A., Hottiger M. O. PARP1 ADP-ribosylates lysine residues of the core histone tails. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2010. — October (vol. 38, no. 19). — P. 6350—6362. — doi:10.1093/nar/gkq463. — PMID 20525793. [исправить]
  21. ↑ Oppenheimer N. J., Bodley J. W. Diphtheria toxin. Site and configuration of ADP-ribosylation of diphthamide in elongation factor 2. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 1981. — 25 August (vol. 256, no. 16). — P. 8579—8581. — PMID 6267047. [исправить]
  22. ↑ Smith J. A., Stocken L. A. Chemical and metabolic properties of adenosine diphosphate ribose derivatives of nuclear proteins. (англ.) // The Biochemical Journal. — 1975. — June (vol. 147, no. 3). — P. 523—529. — PMID 1167158. [исправить]
  23. ↑ Manning D. R., Fraser B. A., Kahn R. A., Gilman A. G. ADP-ribosylation of transducin by islet-activation protein. Identification of asparagine as the site of ADP-ribosylation. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 1984. — 25 January (vol. 259, no. 2). — P. 749—756. — PMID 6582063. [исправить]
  24. ↑ Scovassi A. I., Denegri M., Donzelli M., Rossi L., Bernardi R., Mandarino A., Frouin I., Negri C. Poly(ADP-ribose) synthesis in cells undergoing apoptosis: an attempt to face death before PARP degradation. (англ.) // European Journal Of Histochemistry : EJH. — 1998. — Vol. 42, no. 4. — P. 251—258. — PMID 10068897. [исправить]
  25. ↑ Aredia F., Scovassi A. I. Involvement of PARPs in cell death. (англ.) // Frontiers In Bioscience (Elite Edition). — 2014. — 1 June (vol. 6). — P. 308—317. — PMID 24896207. [исправить]
  26. ↑ Ryu K. W., Kim D. S., Kraus W. L. New facets in the regulation of gene expression by ADP-ribosylation and poly(ADP-ribose) polymerases. (англ.) // Chemical Reviews. — 2015. — 25 March (vol. 115, no. 6). — P. 2453—2481. — doi:10.1021/cr5004248. — PMID 25575290. [исправить]
  27. ↑ London R. E. The structural basis of XRCC1-mediated DNA repair. (англ.) // DNA Repair. — 2015. — June (vol. 30). — P. 90—103. — doi:10.1016/j.dnarep.2015.02.005. — PMID 25795425. [исправить]
  28. ↑ Pears Catherine J., Couto C. Anne-Marie, Wang Hong-Yu, Borer Christine, Kiely Rhian, Lakin Nicholas D. The role of ADP-ribosylation in regulating DNA double-strand break repair (англ.) // Cell Cycle. — 2012. — January (vol. 11, no. 1). — P. 48—56. — ISSN 1538-4101. — doi:10.4161/cc.11.1.18793. [исправить]
  29. ↑ Cho-Park Park F., Steller Hermann. Proteasome Regulation by ADP-Ribosylation (англ.) // Cell. — 2013. — April (vol. 153, no. 3). — P. 614—627. — ISSN 0092-8674. — doi:10.1016/j.cell.2013.03.040. [исправить]
  30. ↑ Deng Q., Barbieri J. T. Molecular mechanisms of the cytotoxicity of ADP-ribosylating toxins. (англ.) // Annual Review Of Microbiology. — 2008. — Vol. 62. — P. 271—288. — doi:10.1146/annurev.micro.62.081307.162848. — PMID 18785839. [исправить]


Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=АДФ-рибозилирование&oldid=12748856