IRF6
Регулирующий интерферон фактор 6 , известный также под именем IRF6 — белок, который у человека, кодируется геном IRF6.[1]
Функция
Этот ген кодирует члена семейства регуляторных факторов транскрипции интерферона (IRF). Членов семьи разделяют на высоко консервативный N-терминальный спираль-поворот-спираль связывающий ДНК домен и менее консервативный С-терминальный связывающий белки домен.[2]
Функция IRF6 связана с образованием соединительной ткани, например, что в нёбе.[3] Этот ген кодирует члена семейства регулирующих факторов транскрипции интерферона (МАФ).
Патология
Мутация в гене IRF6 может привести к аутосомно-доминантному синдрому Ван дер Вуда(англ. Van der Woude syndrome) (VWS)[4] или связанному с ним синдрому подколенного птеригиума (PPS).[5]
Синдром Ван дер Вуда может включать расщепление губы и нёба, наряду с зубными аномалиями и свищами губ. Кроме того, общие аллели в IRF6 также связаны с случаями несиндромальных расщелин губы и/или нёба в исследованиях геномных ассоциаций и во многих исследованиях генов-кандидатов.[6] Эти нарушения обусловлены мутациями в гене IRF6 и некоторыми из фенотипичных гетерогенностей различного типа мутаций IRF6.[1] Одним из объяснений этой фенотипической вариации между синдромами базируется на основе дифференциального воздействия на структуру димеризованных мутантных белков. VWS мутации могут привести к гаплонедостаточности в то время как PPS мутации могут быть следствием отрицательного доминирования в природе.[7] Спектр мутаций VWS и PPS был недавно объединён.[8]
Как было показано, IRF6 играет важную роль в развитии кератиноцитов.[9][10] Роль IRF6 в общих формах расщелины губы и нёба также была продемонстрирована[11] и может объяснить ~ 20 % случаев заячьей губы.[12] Варианты IRF6 дали убедительные доказательства ассоциации синдромальный щели губы и/или нёба в нескольких исследованиях. Исследование Бирнбаум и коллег в 2009 году подтвердило влияние этого гена на этиологию расщелины губы и/или неба и исследование GENEVA Cleft Consortium, который изучал семьи из нескольких популяций, подтвердили выводы, что мутации IRF6 тесно связаны с расщелиной губы и/или нёба. Роль IRF6 в результате заячьей губы и/или щели нёба подкрепляется анализом IRF6 у мутантных мышей, которые проявляют гиперпролиферативный эпидермис, не подвергаются терминальной дифференцировке, что приводит к нескольким эпителиальных спайкам, которые могут закупоривать полости рта и приводить к заячьей губе. Исследования на животных показывают, что IRF6 определяет пролиферацию кератиноцитов, а также играет ключевую роль в формировании оральной перидермы.
В последнее время, путём использования генетики мышей, анализа экспрессии генов, исследований иммунопреципитации хроматина и анализов люциферазы, было показано, что IRF6 является прямым объектом p63, который лежит в основе нескольких синдромов мальформаций, включающих особенности расщелины и p63 активизирует транскрипцию IRF6 за счет усилительного элемента IRF6. Изменение в усилительном элементе повышает восприимчивость только к заячьей губе. И заячья губа с или без волчьей пасти — эти особенности были замечены только в семьях с мутацией IRF6. Кроме того, различные типы расщелин можно разделить в пределах одного семейства.[6]
См. также
Примечания
- ↑ 1,0 1,1 Kondo S., Schutte B.C., Richardson R.J., Bjork B.C., Knight A.S., Watanabe Y., Howard E., de Lima R.L., Daack-Hirsch S., Sander A., McDonald-McGinn D.M., Zackai E.H., Lammer E.J., Aylsworth A.S., Ardinger H.H., Lidral A.C., Pober B.R., Moreno L., Arcos-Burgos M., Valencia C., Houdayer C., Bahuau M., Moretti-Ferreira D., Richieri-Costa A., Dixon M.J., Murray J.C. Mutations in IRF6 cause Van der Woude and popliteal pterygium syndromes (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2002. — October (vol. 32, no. 2). — P. 285—289. — doi:10.1038/ng985. — PMID 12219090.
- ↑ Entrez Gene: IRF6. Архивировано 7 марта 2010 года.
- ↑ Blanton S.H., Cortez A., Stal S., Mulliken J.B., Finnell R.H., Hecht J.T. Variation in IRF6 contributes to nonsyndromic cleft lip and palate (англ.) // Am. J. Med. Genet. A : journal. — 2005. — September (vol. 137A, no. 3). — P. 259—262. — doi:10.1002/ajmg.a.30887. — PMID 16096995.
- ↑ Van der Woude, A. Fistula labii inferioris congenita and its association with cleft lip and palate (англ.) // Am. J. Hum. Genet. : journal. — 1954. — June (vol. 6, no. 2). — P. 244—256. — PMID 13158329.
- ↑ Gorlin R.J., Sedano H.O., Cervenka J. Popliteal pterygium syndrome . A syndrome comprising cleft lip-palate, popliteal and intercrural pterygia, digital and genital anomalies (англ.) // Pediatrics : journal. — American Academy of Pediatrics, 1968. — February (vol. 41). — P. 503—509. — PMID 4384166.
- ↑ 6,0 6,1 Dixon M.J., Marazita M.L., Beaty T.H., Murray J.C. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences (англ.) // Nat. Rev. Genet. : journal. — 2011. — March (vol. 12, no. 3). — P. 167—178. — doi:10.1038/nrg2933. — PMID 21331089.
- ↑ Little H.J., Rorick N.K., Su L.I., Baldock C., Malhotra S., Jowitt T., Gakhar L., Subramanian R., Schutte B.C., Dixon M.J., Shore P. Missense mutations that cause Van der Woude syndrome and popliteal pterygium syndrome affect the DNA-binding and transcriptional activation functions of IRF6 (англ.) // Human Molecular Genetics : journal. — Oxford University Press, 2008. — November (vol. 18, no. 3). — P. 535—545. — doi:10.1093/hmg/ddn381. — PMID 19036739.
- ↑ de Lima R.L., Hoper S.A., Ghassibe M., et al. Prevalence and non-random distribution of exonic mutations in Interferon Regulatory Factor 6 (IRF6) in 307 families with Van der Woude syndrome and 37 families with popliteal pterygium syndrome (англ.) // Genet. Med. : journal. — 2009. — April (vol. 11, no. 4). — P. 241—247. — doi:10.1097/GIM.0b013e318197a49a. — PMID 19282774.
- ↑ Richardson R.J., Dixon J., Malhotra S., Hardman M.J., Knowles L., Boot-Handford R.P., Shore P., Whitmarsh A., Dixon M.J. Irf6 is a key determinant of the keratinocyte proliferation-differentiation switch (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2006. — November (vol. 38, no. 11). — P. 1329—1334. — doi:10.1038/ng1894. — PMID 17041603.
- ↑ Ingraham C.R., Kinoshita A., Kondo S., Yang B., Sajan S., Trout K.J., Malik M.I., Dunnwald M., Goudy S.L., Lovett M., Murray J.C., Schutte B.C. Abnormal skin, limb and craniofacial morphogenesis in mice deficient for interferon regulatory factor 6 (Irf6) (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2006. — November (vol. 38, no. 11). — P. 1335—1340. — doi:10.1038/ng1903. — PMID 17041601.
- ↑ Zucchero T.M., Cooper M.E., Maher B.S., Daack-Hirsch S., Nepomuceno B., Ribeiro L., Caprau D., Christensen K., Suzuki Y., Machida J., Natsume N., Yoshiura K., Vieira A.R., Orioli I.M., Castilla E.E., Moreno L., Arcos-Burgos M., Lidral A.C., Field L.L., Liu Y.E., Ray A., Goldstein T.H., Schultz R.E., Shi M., Johnson M.K., Kondo S., Schutte B.C., Marazita M.L., Murray J.C. Interferon regulatory factor 6 (IRF6) gene variants and the risk of isolated cleft lip or palate (англ.) // N. Engl. J. Med. : journal. — Vol. 351, no. 8. — P. 769—780. — doi:10.1056/NEJMoa032909. — PMID 15317890.
- ↑ Rahimov F., Marazita M.L., Visel A., Cooper M.E., Hitchler M.J., Rubini M., Domann F.E., Govil M., Christensen K., Bille C., Melbye M., Jugessur A., Lie R.T., Wilcox A.J., Fitzpatrick D.R., Green E.D., Mossey P.A., Little J., Steegers-Theunissen R.P., Pennacchio LA, Schutte B.C., Murray J.C. Disruption of an AP-2α binding site in an IRF6 enhancer is strongly associated with cleft lip (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2008. — November (vol. 40, no. 11). — P. 1341—1347. — doi:10.1038/ng.242. — PMID 18836445.