DNMT3A
ДНК (цитозин-5)-метилтрансфераза 3A — фермент, катализирующий перенос метильных групп к сайтам метилирования CpG в составе ДНК (метилирование ДНК). Фермент кодируется у человека геном DNMT3A[1][2].
Данный белок, наряду с DNMT1[англ.] и DNMT3B[англ.], входит в семейство ДНК-метилтрансфераз[1][2].
Функция
CpG метилирование — эпигенетические модификации, важные для эмбрионального развития, импринтинга и инактивации Х-хромосомы. Исследования на мышах показали, что метилирование ДНК необходимо для развития млекопитающих. Этот ген кодирует ДНК-метилтрансферазу, которая, как полагают, осуществляет метилирование de novo, а не в обслуживает уже существующие сайты метилирования. Белок локализуется в цитоплазме и ядре и его экспрессия регулируется по мере развития организма. Есть альтернативные варианты сплайсинга, кодирующиех различные изоформы[3].
Клиническая значимость
Изучение этого гена у мышей показала, что уменьшение его экспрессии у стареющих животных вызывает снижение когнитивной долговременной памяти[4].
Ген также часто мутирует при раке, являясь одним из 127 наиболее часто мутировавших генов, идентифицированных в проекте Атлас генома рака — работе, в которой было произведено полное секвенирование генома для 3281 различных видов рака[5]. В этом исследовании, мутации DNMT3a чаще всего наблюдали при остром миелоидном лейкозе, где они происходили в более чем 25 % случаев. Эти мутации чаще всего происходят в позиции R882 в белке и могут приводить к потере белком функции[6]. Мутации в гене DNMT3A независимо от других факторов связаны с неблагоприятным прогнозом выживаемости при остром миелоидном лейкозе[7].
Взаимодействия
Dnmt3a, как было выявлено, взаимодействует с:
- DNMT1[8],
- DNMT3b[9][8][10],
- HDAC1[11] ,
- Myc[12],
- PIAS1[9] ,
- PIAS2[9],
- SUV39H1[13],
- UBE2I[9] и
- ZNF238[11].
Примечания
- ↑ 1,0 1,1 Okano M., Xie S., Li E. Cloning and characterization of a family of novel mammalian DNA (cytosine-5) methyltransferases. (англ.) // Nature genetics. — 1998. — Vol. 19, no. 3. — P. 219—220. — doi:10.1038/890. — PMID 9662389.
- ↑ 2,0 2,1 Xie S., Wang Z., Okano M., Nogami M., Li Y., He W. W., Okumura K., Li E. Cloning, expression and chromosome locations of the human DNMT3 gene family. (англ.) // Gene. — 1999. — Vol. 236, no. 1. — P. 87—95. — PMID 10433969.
- ↑ Entrez Gene: DNMT3A DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 3 alpha.
- ↑ Oliveira A. M., Hemstedt T. J., Bading H. Rescue of aging-associated decline in Dnmt3a2 expression restores cognitive abilities. (англ.) // Nature neuroscience. — 2012. — Vol. 15, no. 8. — P. 1111—1113. — doi:10.1038/nn.3151. — PMID 22751036.
- ↑ Kandoth C., McLellan M. D., Vandin F., Ye K., Niu B., Lu C., Xie M., Zhang Q., McMichael J. F., Wyczalkowski M. A., Leiserson M. D., Miller C. A., Welch J. S., Walter M. J., Wendl M. C., Ley T. J., Wilson R. K., Raphael B. J., Ding L. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. (англ.) // Nature. — 2013. — Vol. 502, no. 7471. — P. 333—339. — doi:10.1038/nature12634. — PMID 24132290.
- ↑ Shih A. H., Abdel-Wahab O., Patel J. P., Levine R. L. The role of mutations in epigenetic regulators in myeloid malignancies. (англ.) // Nature reviews. Cancer. — 2012. — Vol. 12, no. 9. — P. 599—612. — doi:10.1038/nrc3343. — PMID 22898539.
- ↑ Ley T. J., Ding L., Walter M. J., McLellan M. D., Lamprecht T., Larson D. E., Kandoth C., Payton J. E., Baty J., Welch J., Harris C. C., Lichti C. F., Townsend R. R., Fulton R. S., Dooling D. J., Koboldt D. C., Schmidt H., Zhang Q., Osborne J. R., Lin L., O'Laughlin M., McMichael J. F., Delehaunty K. D., McGrath S. D., Fulton L. A., Magrini V. J., Vickery T. L., Hundal J., Cook L. L., Conyers J. J., Swift G. W., Reed J. P., Alldredge P. A., Wylie T., Walker J., Kalicki J., Watson M. A., Heath S., Shannon W. D., Varghese N., Nagarajan R., Westervelt P., Tomasson M. H., Link D. C., Graubert T. A., DiPersio J. F., Mardis E. R., Wilson R. K. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2010. — Vol. 363, no. 25. — P. 2424—2433. — doi:10.1056/NEJMoa1005143. — PMID 21067377.
- ↑ 8,0 8,1 Kim G. D., Ni J., Kelesoglu N., Roberts R. J., Pradhan S. Co-operation and communication between the human maintenance and de novo DNA (cytosine-5) methyltransferases. (англ.) // The EMBO journal. — 2002. — Vol. 21, no. 15. — P. 4183—4195. — PMID 12145218.
- ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 Ling Y., Sankpal U. T., Robertson A. K., McNally J. G., Karpova T., Robertson K. D. Modification of de novo DNA methyltransferase 3a (Dnmt3a) by SUMO-1 modulates its interaction with histone deacetylases (HDACs) and its capacity to repress transcription. (англ.) // Nucleic acids research. — 2004. — Vol. 32, no. 2. — P. 598—610. — doi:10.1093/nar/gkh195. — PMID 14752048.
- ↑ Lehnertz B., Ueda Y., Derijck A. A., Braunschweig U., Perez-Burgos L., Kubicek S., Chen T., Li E., Jenuwein T., Peters A. H. Suv39h-mediated histone H3 lysine 9 methylation directs DNA methylation to major satellite repeats at pericentric heterochromatin. (англ.) // Current biology : CB. — 2003. — Vol. 13, no. 14. — P. 1192—1200. — PMID 12867029.
- ↑ 11,0 11,1 Fuks F., Burgers W. A., Godin N., Kasai M., Kouzarides T. Dnmt3a binds deacetylases and is recruited by a sequence-specific repressor to silence transcription. (англ.) // The EMBO journal. — 2001. — Vol. 20, no. 10. — P. 2536—2544. — doi:10.1093/emboj/20.10.2536. — PMID 11350943.
- ↑ Brenner C., Deplus R., Didelot C., Loriot A., Viré E., De Smet C., Gutierrez A., Danovi D., Bernard D., Boon T., Pelicci P. G., Amati B., Kouzarides T., de Launoit Y., Di Croce L., Fuks F. Myc represses transcription through recruitment of DNA methyltransferase corepressor. (англ.) // The EMBO journal. — 2005. — Vol. 24, no. 2. — P. 336—346. — doi:10.1038/sj.emboj.7600509. — PMID 15616584.
- ↑ Fuks F., Hurd P. J., Deplus R., Kouzarides T. The DNA methyltransferases associate with HP1 and the SUV39H1 histone methyltransferase. (англ.) // Nucleic acids research. — 2003. — Vol. 31, no. 9. — P. 2305—2312. — PMID 12711675.