Среднедиэнцефалический организатор
Среднедиэнцефалический организатор, или СДО (англ. mid-diencephalic organizer, MDO) — это эмбриональная структура, образующаяся на границе между будущим таламусом («дорсальным таламусом») и будущим субталамусом (или, иначе говоря, будущим преталамусом, периталамусом, «вентральным таламусом») в процессе развития эмбрионального промежуточного мозга. После своего формирования среднедиэнцефалический организатор управляет всем процессом дальнейшего созревания и зональной организации будущего таламуса и будущего субталамуса.
После завершения процесса эмбрионального созревания и зональной организации таламуса и субталамуса среднедиэнцефалический организатор прекращает своё функционирование, и превращается в так называемую ограниченную внутриталамическую зону (лат. zona limitans intratalamica, ZLI), узкой полоской отделяющую таламус от субталамуса.
Формирование среднедиэнцефалического организатора
В области стыка между доменами экспрессии белков факторов транскрипции Fez и Otx (то есть на границе между будущим субталамусом, и будущим таламусом), в эмбриональном таламическом комплексе формируется так называемая среднедиэнцефалическая организующая структура, или среднедиэнцефалический организатор (англ. mid-diencephalic organizer, MDO). Среднедиэнцефалический организатор является своего рода «дирижёром оркестра», главным организатором всего последующего процесса эмбрионального развития таламуса и субталамуса, рассылающим необходимые для правильной дифференцировки клеток ядер таламуса и субталамуса межклеточные сигналы. Отсутствие среднедиэнцефалического организатора приводит к отсутствию таламуса и нередко также субталамуса в развивающемся мозге эмбриона. Сам среднедиэнцефалический организатор созревает в процессе эмбрионального развития таламического комплекса в направлении от более вентральных его частей, созревающих раньше, к более дорсальным, которые созревают позже. Белки, принадлежащие к семействам SHH и Wnt, являются главными регуляторными и дифференцировочными сигналами, испускаемыми средне-диэнцефалическим организатором.
Кроме своей функции как «дирижёра оркестра», управляющего всем процессом дальнейшего эмбрионального развития таламуса и субталамуса, среднедиэнцефалический организатор впоследствии созревает в особую гистологическую структуру внутри таламуса, так называемую «ограниченную внутриталамическую зону» (лат. zona limitans intrathalamica (ZLI)).
Функции среднедиэнцефалического организатора
Сразу после своего первоначального образования, среднедиэнцефалический организатор начинает выполнять свою роль главного дирижёра всего дальнейшего процесса эмбрионального развития таламуса и преталамуса из зачаточного таламического комплекса. Эту роль он выполняет, выделяя такие сигнальные молекулы, как SHH.[1] У мышей и других млекопитающих, функциональную роль сигнальных молекул белка SHH, выделяемых среднедиэнцефалическим организатором, в дирижировании процессом дальнейшего эмбрионального развития таламуса и преталамуса из зачаточного таламического комплекса, непосредственно выяснить не удалось, поскольку генетическая мутация, приводящая к отсутствию функционального белка SHH, приводит к полному отсутствию у развивающегося зародыша даже не только зачатков таламического комплекса, но и всего диэнцефалона.[2]
Тем не менее, исследования на развивающихся эмбрионах курицы показали, что экспрессия среднедиэнцефалическим организатором сигнального белка SHH является одновременно и необходимым, и достаточным условием для последующей индукции экспрессии генов, управляющих дифференцировкой клеток таламуса и преталамуса, и, соответственно, для их правильного развития.[3] Исследования на другом модельном организме, рыбках данио-рерио, показали, что экспрессия двух генов семейства SHH, так называемых SHH-a и SHH-b (ранее также известного как twhh), определяет границы зоны среднедиэнцефалического организатора, и что сигнальные молекулы SHH необходимы и достаточны для начальной индукции молекулярной дифференцировки клеток будущего таламуса и преталамуса, но не являются обязательными для их дальнейшего поддержания и созревания. Кроме того, исследования на рыбках данио-рерио показали, что сигнальные молекулы SHH, исходящие из среднедиэнцефалического организатора, необходимы и достаточны для индукции дальнейшей дифференцировки и созревания как таламуса, так и преталамуса, в то время как сигналы SHH, исходящие из более вентральных по отношению к развивающимся таламусу и преталамусу областей мозга, большого значения для развития этих структур не имеют, и отсутствие вентрально исходящих сигналов SHH не приводит к нарушению развития таламуса и/или преталамуса, в отличие от сигналов SHH, исходящих от среднедиэнцефалического организатора.[4]
Воздействие градиента экспрессии белка SHH, продуцируемого среднедиэнцефалическим организатором, приводит к дифференцировке нейронов будущего таламуса и преталамуса. Градиент экспрессии белка SHH, продуцируемого среднедиэнцефалическим организатором, вызывает формирование волны градиента экспрессии белка пронейрального гена нейрогенина-1, распространяющейся в направлении от задней части к передней, в основном (каудальном) домене таламического зачатка, и одновременно — формирование волны градиента экспрессии белка Ascl1 (ранее известного как Mash1) в оставшейся узкой полоске рострально расположенных клеток таламического зачатка, непосредственно прилегающей к среднедиэнцефалическому организатору (то есть в ростральном домене таламического зачатка), и в преталамусе.[5][6]
Формирование этих специфических зональных градиентов экспрессии тех или иных пронейральных белков приводит к дальнейшей дифференцировке глутаматергических «релейно-ретрансляторных» нейронов из расположенных в каудальном домене таламического зачатка нейрогенин-1-положительных клеток-предшественников, и к дифференцировке ГАМКергических ингибирующих нейронов из расположенных в ростральном домене таламического зачатка, непосредственно прилегающем к средне-диэнцефалическому организатору, и в преталамусе Ascl1-положительных клеток-предшественников. У рыб выбор одного из этих двух альтернативных путей дифференцировки для каждой конкретной клетки-предшественника в той или иной зоне зачаточного таламического комплекса управляется динамической экспрессией белка Her6, являющегося гомологом белка HES1 человека. Экспрессия этого фактора транскрипции, относящегося к семейству «волосообразных» белков bHLH, приводит к подавлению экспрессии гена нейрогенина-1, однако необходима для поддержания и усиления экспрессии белка Ascl1. В процессе дальнейшего эмбрионального развития таламического зачатка экспрессия белка Her6 и, соответственно, связанное с ним подавление экспрессии белка нейрогенина-1 и усиление экспрессии белка Ascl1 постепенно исчезает в каудальном домене таламического зачатка, в то время как в преталамусе и в узкой полоске рострально расположенных таламических клеток, примыкающей к среднедиэнцефалическому организатору, экспрессия белка Her6 и, соответственно, подавление экспрессии белка нейрогенина-1 и усиление экспрессии Ascl1 усиливается и нарастает. Это делает каудально-ростральный градиент экспрессии нейрогенина-1/Ascl1 более выраженным, границы доменов более чёткими, и способствует завершению созревания и дифференцировки клеток таламуса и преталамуса. Исследования на развивающихся эмбрионах курицы и мыши показали, что блокада сигнального пути белка SHH в этот период эмбрионального развития приводит к полному отсутствию рострального домена таламического зачатка и к значительному уменьшению размеров каудального домена таламического зачатка. Ростральный домен таламического зачатка даёт начало ГАМКергическим ингибирующим нейронам таламуса, расположенным в основном в ретикулярном ядре таламуса взрослых животных, в то время как каудальный домен таламического зачатка даёт начало глутаматергическим «релейно-ретрансляторным» нейронам, составляющим основную часть клеток таламуса, и подвергающимся дальнейшей дифференцировке с образованием отдельных таламических ядер и групп ядер.[7]
Было показано, что у человека часто встречающаяся генетическая вариация в области промотора гена белка транспортера серотонина (SERT), а именно, обладание длинной (SERT-long) или короткой (SERT-short) аллелями этого гена (гена 5-HTTLPR), влияет как на эмбриональное, так и на последующее (постэмбриональное) развитие и созревание определённых областей таламуса и на их конечный размер у взрослых. Люди, у которых имеется две «коротких» аллели гена 5-HTTLPR (SERT-ss), имеют больше нейронов в пульвинарном ядре таламуса и более крупный размер этого ядра, а также, возможно, больше нейронов и более крупный размер лимбических ядер таламуса (ядер, поддерживающих связь с эмоциональными центрами лимбической системы), по сравнению с гетерозиготами по этому гену или обладателями двух «длинных» аллелей гена 5-HTTLPR. Увеличение размеров этих структур таламуса у таких людей предполагается в качестве части анатомического объяснения того, почему люди, у которых имеется две «коротких» аллели гена 5-HTTLPR, в большей мере, чем люди, гетерозиготные по этому гену или обладающие двумя «длинными» аллелями гена 5-HTTLPR, предрасположены к таким психическим расстройствам, как большое депрессивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), а также к суицидальным тенденциям и попыткам.[8]
Примечания
- ↑ Puelles, L; Rubenstein, J. L. Forebrain gene expression domains and the evolving prosomeric model (англ.) // Trends in Neurosciences[англ.] : journal. — Cell Press, 2003. — Vol. 26, no. 9. — P. 469—476. — doi:10.1016/S0166-2236(03)00234-0. — PMID 12948657.
- ↑ Ishibashi, M; McMahon, A. P. A sonic hedgehog-dependent signaling relay regulates growth of diencephalic and mesencephalic primordia in the early mouse embryo (англ.) // Development : journal. — 2002. — Vol. 129, no. 20. — P. 4807—4819. — PMID 12361972.
- ↑ Kiecker, C; Lumsden, A. Hedgehog signaling from the ZLI regulates diencephalic regional identity (англ.) // Nature Neuroscience : journal. — 2004. — Vol. 7, no. 11. — P. 1242—1249. — doi:10.1038/nn1338. — PMID 15494730.
- ↑ Scholpp, S.; Wolf, O; Brand, M; Lumsden, A. Hedgehog signalling from the zona limitans intrathalamica orchestrates patterning of the zebrafish diencephalon (англ.) // Development : journal. — 2006. — Vol. 133, no. 5. — P. 855—864. — doi:10.1242/dev.02248. — PMID 16452095.
- ↑ Scholpp, S.; Delogu, A.; Gilthorpe, J.; Peukert, D.; Schindler, S.; Lumsden, A. Her6 regulates the neurogenetic gradient and neuronal identity in the thalamus (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2009. — Vol. 106, no. 47. — P. 19895—19900. — doi:10.1073/pnas.0910894106. — PMID 19903880.
- ↑ Vue, Tou Yia; Bluske, Krista; Alishahi, Amin; Yang, Lin Lin; Koyano-Nakagawa, Naoko; Novitch, Bennett; Nakagawa, Yasushi. Sonic Hedgehog Signaling Controls Thalamic Progenitor Identity and Nuclei Specification in Mice (англ.) // Journal of Neuroscience[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 29, no. 14. — P. 4484—4497. — doi:10.1523/JNEUROSCI.0656-09.2009. — PMID 19357274.
- ↑ Scholpp, Steffen; Lumsden, Andrew. Building a bridal chamber: Development of the thalamus (англ.) // Trends in Neurosciences[англ.] : journal. — Cell Press, 2010. — Vol. 33, no. 8. — P. 373—380. — doi:10.1016/j.tins.2010.05.003. — PMID 20541814.
- ↑ Young, Keith A.; Holcomb, Leigh A.; Bonkale, Willy L.; Hicks, Paul B.; Yazdani, Umar; German, Dwight C. 5HTTLPR Polymorphism and Enlargement of the Pulvinar: Unlocking the Backdoor to the Limbic System (англ.) // Biological Psychiatry[англ.] : journal. — 2007. — Vol. 61, no. 6. — P. 813—818. — doi:10.1016/j.biopsych.2006.08.047. — PMID 17083920.