Псевдофермент
Псевдоферменты — это варианты ферментов (обычно белков), которые являются каталитически дефицитными (обычно неактивными), что означает, что они выполняют небольшой ферментативный катализ или вообще не выполняют его[1]. Считается, что они представлены во всех основных семействах ферментов в царствах жизни, где они выполняют важные сигнальные и метаболические функции, многие из которых только сейчас обнаруживаются[2]. Псевдоферменты становятся все более важными для анализа, особенно по мере того, как биоинформатический анализ геномов показывает их повсеместное распространение. Их важные регуляторные, а иногда и связанные с заболеванием функции в метаболических и сигнальных путях также проливают новый свет на некаталитические функции активных ферментов, "подрабатывающих" белков[англ.][3][4]. Они также предлагают новые способы нацеливания и интерпретации клеточных сигнальных механизмов с использованием малых молекул и лекарств[5]. Наиболее интенсивно анализируемыми и, безусловно, лучше всего изученными псевдоферментами с точки зрения клеточных сигнальных функций являются, вероятно, псевдокиназы, псевдопротеазы и псевдофосфатазы. В последнее время псевдодеубиквитилазы также начали приобретать известность[6][7].
Структуры и роли
Разница между ферментативно активными и неактивными гомологами была отмечена (и в некоторых случаях понята при сравнении каталитически активных и неактивных белков, принадлежащих к узнаваемым семействам) в течение некоторого времени на уровне последовательности[8], и некоторые псевдоферменты также были обозначены как «прозимы», когда их анализировали у простейших паразитов[9]. Наиболее изученные псевдоферменты относятся к различным ключевым сигнальным суперсемействам ферментов, таким как протеазы[10], протеинкиназы[2][11][12][13][14][15][16], протеинфосфатазы[14][17], и ферменты, модифицирующие убиквитин[18][19]. Роль псевдоферментов как «псевдокаркасов» также была признана[20], и в настоящее время псевдоферменты начинают более тщательно изучаться с точки зрения их биологии и функции, в значительной степени потому, что они также являются интересными потенциальными мишенями (или анти-мишенями). для дизайна лекарств в контексте внутриклеточных клеточных сигнальных комплексов[21][22].
Примеры классов
Класс | Функция | Пример |
---|---|---|
Псевдокиназа | Аллостерическая регуляция обычной протеинкиназы | STRADa регулирует активность обычной протеинкиназы LKB1
Домены С-концевой тирозинкиназы JAK1-3 и TYK2 регулируются соседним с ними псевдокиназным доменом KSR1/2, который регулирует активацию обычной протеинкиназы Raf |
Аллостерическая регуляция других ферментов | VRK3 регулирует активность фосфатазы VHR | |
Псевдогистидинкиназа | Домен взаимодействия с белками | Caulobacter DivL связывает фосфорилированный регулятор ответа DivK, что позволяет DivL негативно регулировать асимметричную регуляторную киназу клеточного деления CckA |
Псевдофосфатаза | Перекрытие доступа обычной фосфатазы к субстрату | EGG-4/EGG-5 связывается с фосфорилированной петлей активации киназы MBK-2
STYX конкурирует с DUSP4 за связывание с ERK1/2 |
Аллостерическая регуляция обычных фосфатаз | MTMR13 связывает и повышает активность липидфосфатазы MTMR2 | |
Регуляция локализации белка в клетке | STYX действует как ядерный якорь для ERK1/2 | |
Регулирование сборки сигнального комплекса | STYX связывает белок F-box, FBXW7, чтобы ингибировать его рекрутирование в убиквитинлигазный комплекс SCF | |
Псевдопротеаза | Аллостерический регулятор обычной протеазы | cFLIP связывает и ингибирует цистеиновую протеазу каспазу-8, блокируя внешний апоптоз |
Регуляция локализации белка в клетке | Белки iRhom млекопитающих связывают и регулируют транспортировку однопроходных трансмембранных белков к плазматической мембране или ER-ассоциированный путь деградации | |
Псевдодеубиквитиназа (pseudoDUB) | Аллостерический регулятор обычной убиквитиназы | KIAA0157 имеет решающее значение для сборки гетеротетрамера более высокого порядка с активностью DUB, BRCC36 и DUB |
Псевдолигаза (псевдо-убиквитин Е2) | Аллостерический регулятор обычной лигазы Е2 | Mms2 представляет собой вариант убиквитина E2 (UEV), который связывает активный E2, Ubc13, с прямыми убиквитиновыми связями K63 |
Регуляция локализации белка в клетке | Tsg101 является компонентом комплекса по борьбе с торговлей людьми ESCRT-I и играет ключевую роль в связывании Gag ВИЧ-1 и развитии ВИЧ-инфекции | |
Псевдолигаза (псевдо-убиквитин Е3) | Возможный аллостерический регулятор обычной лигазы E3 семейства RBR | BRcat регулирует междоменную архитектуру в убиквитинлигазах семейства RBR E3, таких как Parkin и Ariadne-1/2 |
Псевдонуклеаза | Аллостерический регулятор обычной нуклеазы | CPSF-100 является компонентом комплекса обработки 3-концевой пре-мРНК, содержащего активный аналог CPSF-73 |
ПсевдоАТФазы | Аллостерический регулятор обычной АТФазы | EccC содержит два псевдоАТФазных домена, которые регулируют N-концевой обычный АТФазный домен |
ПсевдоГТФазы | Аллостерический регулятор обычной ГТФазы | Связанный с GTP Rnd1 или Rnd3/RhoE связывает p190RhoGAP для регулирования каталитической активности обычной ГТФазы RhoA |
Каркас для сборки сигнальных комплексов | MiD51, который каталитически неактивен, но связывает GDP или ADP, является частью комплекса, который рекрутирует Drp1 для опосредования деления митохондрий. CENP-M не может связывать GTP или переключать конформации, но необходим для образования ядра CENP-I, CENP-H, CENP-K малого комплекса GTPase для регулирования сборки кинетохор | |
Регуляция локализации белка в клетке | Дрожжевой легкий промежуточный домен (LIC) представляет собой псевдоГТФазу, лишенную нуклеотидного связывания, которая связывает динеиновый мотор с грузом. Человеческий LIC связывает GDP предпочтительнее, чем GTP, предполагая, что связывание нуклеотидов может обеспечивать стабильность, а не лежать в основе механизма переключения. | |
Псевдохитиназа | Подбор или секвестрация субстрата | YKL-39 связывает, но не перерабатывает хитоолигосахариды через 5 дочерних сайтов связывания |
Псевдосиалидаза | Каркас для сборки сигнальных комплексов | CyRPA инициирует сборку комплекса P. falciparum PfRh5/PfRipr, который связывает рецептор эритроцитов, базигин, и опосредует инвазию клеток-хозяев |
Псевдолиаза | Аллостерическая активация обычного аналога фермента | Гетеродимеризация прозима с S-аденозилметиониндекарбоксилазой (AdoMetDC) активирует каталитическую активность в 1000 раз |
Псевдотрансфераза | Аллостерическая активация аналога клеточного фермента | Вирусный GAT рекрутирует клеточные PFAS для дезаминирования RIG-I и противодействия противовирусной защите хозяина. Мертвый паралог дезоксигипусинсинтазы T. brucei (TbDHS), DHSp, связывается с DHSc и повышает его активность более чем в 1000 раз. |
Псевдогистоновая ацетилтрансфераза (pseudoHAT) | Возможный каркас для сборки сигнальных комплексов | Человеческая O-GlcNAcase (OGA) лишена каталитических остатков и связывания ацетил-КоА, в отличие от бактериального аналога |
Псевдофосфолипаза | Возможный каркас для сборки сигнальных комплексов | Предполагается, что белки семейства FAM83 приобрели новые функции, отдав предпочтение каталитической активности фосфолипазы D предков |
Аллостерическая инактивация обычного аналога фермента | Ингибитор фосфолипазы А2 гадюки структурно напоминает клеточный белок человека фосфолипазу А2, на который он нацелен. | |
Псевдоксидоредуктаза | Аллостерическая инактивация обычного аналога фермента | ALDH2*2 препятствует сборке активного аналога, ALDH2*1, в тетрамер. |
Псевдодисмутаза | Аллостерическая инактивация обычного аналога фермента | Медный шаперон супероксиддисмутазы (CCS) связывается и активирует катализ своим ферментативным аналогом SOD1 |
Псевдодигидротаза | Регулировка сворачивания или сложной сборки обычного фермента | Pseudomonas pDHO требуется либо для сворачивания каталитической субъединицы аспартаттранскарбамоилазы, либо для её сборки в активный олигомер |
Псевдо-РНКаза | Облегчение сложной сборки/стабильности и содействие ассоциации каталитических паралогов | KREPB4 может действовать как псевдофермент для образования некаталитической половины гетеродимера РНКазы III с редактирующей эндонуклеазой(ами) |
См. также
Использованная литература
- ↑ (Aug 2019) «Emerging concepts in pseudoenzyme classification, evolution, and signaling». Science Signaling 12 (594): eaat9797. doi:10.1126/scisignal.aat9797. PMID 31409758.
- ↑ 2,0 2,1 (April 2019) «Tracing the origin and evolution of pseudokinases across the tree of life». Science Signaling 12 (578): eaav3810. doi:10.1126/scisignal.aav3810. PMID 31015289.
- ↑ (Feb 2019) «The demise of catalysis, but new functions arise: pseudoenzymes as the phoenixes of the protein world». Biochemical Society Transactions 47 (1): 371–379. doi:10.1042/BST20180473. PMID 30710059.
- ↑ (Dec 2019) «Multitalented actors inside and outside the cell: recent discoveries add to the number of moonlighting proteins». Biochemical Society Transactions 47 (6): 1941–1948. doi:10.1042/BST20190798. PMID 31803903.
- ↑ (November 2016) «The evolving world of pseudoenzymes: proteins, prejudice and zombies». BMC Biology 14 (1): 98. doi:10.1186/s12915-016-0322-x. PMID 27835992.
- ↑ (Feb 2018) «Pseudo-DUBs as allosteric activators and molecular scaffolds of protein complexes.». Biochem Soc Trans 46 (2): 453–466. doi:10.1042/BST20160268. PMID 29472364.
- ↑ (May 2019) «Metabolic control of BRISC–SHMT2 assembly regulates immune signalling». Nature 570 (7760): 194–199. doi:10.1038/s41586-019-1232-1. PMID 31142841. .
- ↑ (October 2002) «Sequence and structural differences between enzyme and nonenzyme homologs». Structure 10 (10): 1435–51. doi:10.1016/s0969-2126(02)00861-4. PMID 12377129.
- ↑ (May 2007) «Allosteric regulation of an essential trypanosome polyamine biosynthetic enzyme by a catalytically dead homolog». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (20): 8275–80. doi:10.1073/pnas.0701111104. PMID 17485680. .
- ↑ (July 2012) «New lives for old: evolution of pseudoenzyme function illustrated by iRhoms». Nature Reviews. Molecular Cell Biology 13 (8): 489–98. doi:10.1038/nrm3392. PMID 22781900.
- ↑ (December 2002) «The protein kinase complement of the human genome». Science 298 (5600): 1912–34. doi:10.1126/science.1075762. PMID 12471243. .
- ↑ (September 2006) «Emerging roles of pseudokinases». Trends in Cell Biology 16 (9): 443–52. doi:10.1016/j.tcb.2006.07.003. PMID 16879967.
- ↑ (April 2017) «Tribbles in the 21st Century: The Evolving Roles of Tribbles Pseudokinases in Biology and Disease». Trends in Cell Biology 27 (4): 284–298. doi:10.1016/j.tcb.2016.11.002. PMID 27908682.
- ↑ 14,0 14,1 (September 2014) «Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease». Trends in Cell Biology 24 (9): 489–505. doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008. PMID 24818526.
- ↑ (September 2013) «The pseudokinase MLKL mediates necroptosis via a molecular switch mechanism». Immunity 39 (3): 443–53. doi:10.1016/j.immuni.2013.06.018. PMID 24012422.
- ↑ (August 1998) «Gathering STYX: phosphatase-like form predicts functions for unique protein-interaction domains». Trends in Biochemical Sciences 23 (8): 301–6. doi:10.1016/s0968-0004(98)01241-9. PMID 9757831.
- ↑ (April 2017) «Genomics and evolution of protein phosphatases». Science Signaling 10 (474): eaag1796. doi:10.1126/scisignal.aag1796. PMID 28400531.
- ↑ (September 2015) «Higher-Order Assembly of BRCC36-KIAA0157 Is Required for DUB Activity and Biological Function». Molecular Cell 59 (6): 970–83. doi:10.1016/j.molcel.2015.07.028. PMID 26344097.
- ↑ (April 2017) «Roles of the TRAF6 and Pellino E3 ligases in MyD88 and RANKL signaling». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 114 (17): E3481–E3489. doi:10.1073/pnas.1702367114. PMID 28404732.
- ↑ (April 2017) «Pseudoscaffolds and anchoring proteins: the difference is in the details». Biochemical Society Transactions 45 (2): 371–379. doi:10.1042/bst20160329. PMID 28408477.
- ↑ (October 2015) «Tribbles pseudokinases: novel targets for chemical biology and drug discovery?». Biochemical Society Transactions 43 (5): 1095–103. doi:10.1042/bst20150109. PMID 26517930.
- ↑ (January 2017) «Pseudokinases: update on their functions and evaluation as new drug targets». Future Medicinal Chemistry 9 (2): 245–265. doi:10.4155/fmc-2016-0207. PMID 28097887.
Ссылки
- Patrick Eyers - University of Liverpool . Liverpool.ac.uk. Дата обращения: 16 января 2017.