AKT1
Шаблон:Infobox gene AKT1 (англ. RAC-alpha serine/threonine-protein kinase, Protein kinase B alpha) — внутриклеточный фермент, один из трёх членов семейства протеинкиназ B. Киназа AKT1 является ключевым ферментом сигнального пути PI3K/AKT и вовлечена в регуляцию пролиферации, роста и выживания клеток[1][2]. Исследованию функций этого фермента уделяется большое внимание из-за того, что он выступает в роли онкогена при многих злокачественных заболеваниях[3]. Ген AKT был впервые клонирован из генома онкогенного ретровируса в 1987 году. Тогда же было обнаружено, что существует и клеточная форма этого гена[4].
Структура
Киназа AKT1 состоит из 480 аминокислотных остатков. По своей структуре она очень близка к двум другим членам семейства протеинкиназ B, AKT2 и AKT3, и включает следующие домены: N-концевой домен гомологичный плекстрину (англ. pleckstrin homology (PH) domain), киназный домен и C-концевой регуляторный домен, содержащий гидрофобный мотив. Регуляция активности киназы происходит за счёт фосфорилирования/дефосфорилирования двух аминокислотных остатков — Thr-308 в киназном домене и Ser-473 в гидрофобном мотиве[5].
Роль в передаче сигнала
AKT1 является важным компонентом фосфатидилинозитол-3-киназного (PI3K) сигнального пути, она имеет множество субстратов и способствует передаче сигнала по этому пути. Большую часть времени AKT1 находится в клетке в неактивном состоянии. При активации PI3K-сигнального пути в клетке синтезируется вторичный мессенджер фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PI(3,4,5)P3). Плекстрин-подобный домен AKT1 связывается с PI(3,4,5)P3, в результате чего киназа перемещается в плазматическую мембрану. Здесь она фосфорилируется ферментами PDK1 (англ. 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1) по остатку Thr-308 и mTORC2 (англ. mammalian target of rapamycin complex 2) или DNA-PK (англ. DNA-dependent protein kinase) по положению Ser-473. Такое фосфорилирование активирует AKT1, она покидает мембрану и перемещается в цитоплазму и ядро клетки, где фосфорилирует белки-мишени, которые обеспечивают дальнейший клеточный ответ. Инактивация киназы осуществляется за счёт её дефосфорилирования под действием фосфатаз PP2 (англ. protein phosphatase 2) and PHLPP (англ. PH domain leucine-rich repeat phosphatase)[5].
Субстраты AKT1
На сегодняшний день известно более 100 субстратов AKT. Фосфорилирование киназой AKT может иметь разные последствия для белка-мишени, включая активацию, инактивацию, изменение внутриклеточной локализации и стабильности. Долгое время считалось, что все субстраты являются общими для трёх изоформ киназы, однако новые данные говорят о том, что, скорее всего, имеет место определённая специализация изоформ по функциям. Так, считается, что AKT1, главным образом, фосфорилирует белки, отвечающие за выживание и рост клеток (MDM2, BAD, p21CIP1, p27KIP1, mTOR и др.)[5].
В некоторых исследованиях ген AKT1 ассоциирован с шизофренией[6].
Примечания
- ↑ Chen W. S., Xu P. Z., Gottlob K., Chen M. L., Sokol K., Shiyanova T., Roninson I., Weng W., Suzuki R., Tobe K., Kadowaki T., Hay N. Growth retardation and increased apoptosis in mice with homozygous disruption of the Akt1 gene // Genes Dev.. — 2001. — Т. 15, вып. 17. — С. 2203—2208. — PMID 11544177. Архивировано 26 мая 2016 года.
- ↑ Cho H., Thorvaldsen J. L., Chu Q., Feng F., Birnbaum M. J. Akt1/PKBalpha is required for normal growth but dispensable for maintenance of glucose homeostasis in mice // J Biol Chem.. — 2001. — Т. 276, вып. 42. — С. 38349—38352. — PMID 11533044. Архивировано 9 июля 2017 года.
- ↑ Chin Y. R., Toker A. Akt isoform-specific signaling in breast cancer: uncovering an anti-migratory role for palladin // Cell Adh Migr.. — 2011. — Т. 5, вып. 3. — С. 211—214. — PMID 21519185.
- ↑ Staal S. P. Molecular cloning of the akt oncogene and its human homologues AKT1 and AKT2: amplification of AKT1 in a primary human gastric adenocarcinoma // Proc Natl Acad Sci U S A.. — 1987. — Т. 84, вып. 14. — С. 5034—5037. — PMID 3037531.
- ↑ 5,0 5,1 5,2 Hers I., Vincent E. E., Tavaré J. M. Akt signalling in health and disease // Cell Signal.. — 2011. — Т. 23, вып. 10. — С. 1515-1527. — PMID 21620960.
- ↑ Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for AKT1 Архивировано 21 февраля 2009 года. — база данных SZgene сайта Schizophrenia Research Forum