Предшественник бета-амилоида
Предшественник бета-амилоида | |
---|---|
Обозначения | |
Символы | APP; AD1 |
Entrez Gene | 351 |
HGNC | 620 |
OMIM | 104760 |
RefSeq | NM_000484 |
Другие данные | |
Локус | 21-я хр., 21q21.2 |
Предшественник бета-амилоида (англ. Amyloid precursor protein, APP) — трансмембранный белок, экспрессируемый во многих тканях и концентрирующийся в синапсах нейронов. Его основная функция неизвестна, хотя он был вовлечен в качестве регулятора образования синапсов[1], нейропластичности[2], антимикробной активности[3] и транспорта железа[4]. Наиболее известный тем, что его фрагмент, бета-амилоид, является основным составляющим амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера.
В образовании бета-амилоидных пептидов участвуют бета-секретаза и гамма-секретаза .
По некоторым данным, APP взаимодействует с рилином, белком, регулирующим позиционирование нейронов и рост дендритов и являющимся геном-кандидатом для болезни Альцгеймера.
Генетика
Белок-предшественник бета-амилоида (APP) — древний и консервативный белок[6]. У человек он находится на 21-й хромосоме, длина гена — 290 килобаз, содержит 18 экзонов[7][8]. У человека описано несколько изоформ альтернативного сплайсинга, длина которых варьирует от 639 до 770 аминокислот. Ряд изоформ экспрессируется преимущественно в нейронах, причём была показана связь изменения их соотношения с развитием болезни Альцгеймера[9]. Гомологичные белки выявлены в других организмах, в том числе у модельных объектов — мух Drosophila melanogaster и круглых червей Caenorhabditis elegans[10], а также у всех млекопитающих[11]. Бета-амиолоидный участок белка находится в составе трансмембранного домена, он менее консервативен, различаясь у разных видов, и не имеет явной связи с исходной биологической функцией целого белка APP[11].
Мутации в критических участках APP, в том числе в участке, образующем бета-амилоид, являются причиной наследственной подверженности болезни Альцгеймера[12][13][14][15]. В частности несколько мутаций за пределами участка Aβ, как было обнаружено, резко увеличивают образование бета-амилоида[16].
Мутация A673T в гене APP, напротив, защищает от болезни Альцгеймера. Она представляет собой замену вблизи сайта разрезания APP бета-секретазой и приводит к 40%-му снижению форирования бета-амилоида in vitro[17].
Метаболизм
Примечания
- ↑ [1] Архивная копия от 9 марта 2021 на Wayback Machine
- ↑ [2]
- ↑ [3] Архивная копия от 10 августа 2021 на Wayback Machine
- ↑ [4] Архивная копия от 24 января 2022 на Wayback Machine
- ↑ Публикация, обзор работы с комментариями исследователей на форуме исследования болезни Альцгеймера, и новостная заметка в научном блоге:
- Hoe H.S., Lee K.J., Carney R.S., Lee J., Markova A., Lee J.Y., Howell B.W., Hyman B.T., Pak D.T., Bu G., Rebeck G.W. Interaction of reelin with amyloid precursor protein promotes neurite outgrowth (англ.) // J. Neurosci. : journal. — 2009. — June (vol. 29, no. 23). — P. 7459—7473. — doi:10.1523/JNEUROSCI.4872-08.2009. — PMID 19515914.
- Protein linked to Alzheimer's disease doesn't act alone (www.sciencecodex.com) . Дата обращения: 16 июня 2009. Архивировано 25 марта 2012 года.; перевод: Взаимодействие предшественника бета-амилоида с рилином (недоступная ссылка) (блог neuroscience.ru)
- Another Take on APP and Neurite Outgrowth—The Role of Reelin (Tom Fagan, 19 June 2009) (недоступная ссылка). Дата обращения: 24 июня 2009. Архивировано 25 марта 2012 года.
- ↑ (April 2013) «Origins of amyloid-β». BMC Genomics 14 (1): 290. doi:10.1186/1471-2164-14-290. PMID 23627794.
- ↑ (Mar 1990) «Genomic organization of the human amyloid beta-protein precursor gene». Gene 87 (2): 257–63. doi:10.1016/0378-1119(90)90310-N. PMID 2110105.
- ↑ (Sep 1993) «Introduction and expression of the 400 kilobase amyloid precursor protein gene in transgenic mice [corrected]». Nature Genetics 5 (1): 22–30. doi:10.1038/ng0993-22. PMID 8220418.
- ↑ (Aug 2007) «Expression of APP pathway mRNAs and proteins in Alzheimer's disease». Brain Research 1161: 116–23. doi:10.1016/j.brainres.2007.05.050. PMID 17586478.
- ↑ (2012-04-01) «Caenorhabditis elegans as a model organism to study APP function» (en). Experimental Brain Research 217 (3–4): 397–411. doi:10.1007/s00221-011-2905-7. ISSN 0014-4819. PMID 22038715.
- ↑ 11,0 11,1 (2006) «The amyloid precursor protein: beyond amyloid». Molecular Neurodegeneration 1 (1): 5. doi:10.1186/1750-1326-1-5. PMID 16930452.
- ↑ (Feb 1991) «Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease». Nature 349 (6311): 704–6. doi:10.1038/349704a0. PMID 1671712. .
- ↑ (Oct 1991) «A mutation in the amyloid precursor protein associated with hereditary Alzheimer's disease». Science 254 (5028): 97–9. doi:10.1126/science.1925564. PMID 1925564. .
- ↑ (Oct 1991) «Early-onset Alzheimer's disease caused by mutations at codon 717 of the beta-amyloid precursor protein gene». Nature 353 (6347): 844–6. doi:10.1038/353844a0. PMID 1944558. .
- ↑ (12 March 2020) «Prominent amyloid plaque pathology and cerebral amyloid angiopathy in APP V717I (London) carrier - phenotypic variability in autosomal dominant Alzheimer's disease.». Acta Neuropathologica Communications 8 (1): 31. doi:10.1186/s40478-020-0891-3. PMID 32164763.
- ↑ (Dec 1992) «Mutation of the beta-amyloid precursor protein in familial Alzheimer's disease increases beta-protein production». Nature 360 (6405): 672–4. doi:10.1038/360672a0. PMID 1465129. .
- ↑ (Aug 2012) «A mutation in APP protects against Alzheimer's disease and age-related cognitive decline». Nature 488 (7409): 96–9. doi:10.1038/nature11283. PMID 22801501. .
Ссылки
- Бета-амилоид: предшественник (ПБА, APP) Архивная копия от 17 октября 2008 на Wayback Machine
- APP ген (предшественника бета-амилоида, ПБА) Архивная копия от 28 марта 2009 на Wayback Machine
- APP (Бета-амилоид: предшественник, ПБА) Архивная копия от 12 мая 2008 на Wayback Machine