Предшественник бета-амилоида

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис
(перенаправлено с «Прекурсор бета-амилоида»)
Предшественник бета-амилоида
Обозначения
Символы APP; AD1
Entrez Gene 351
HGNC 620
OMIM 104760
RefSeq NM_000484
Другие данные
Локус 21-я хр., 21q21.2

Предшественник бета-амилоида (англ. Amyloid precursor protein, APP) — трансмембранный белок, экспрессируемый во многих тканях и концентрирующийся в синапсах нейронов. Его основная функция неизвестна, хотя он был вовлечен в качестве регулятора образования синапсов[1], нейропластичности[2], антимикробной активности[3] и транспорта железа[4]. Наиболее известный тем, что его фрагмент, бета-амилоид, является основным составляющим амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера.

В образовании бета-амилоидных пептидов участвуют бета-секретаза и гамма-секретаза[en].

По некоторым данным, APP взаимодействует с рилином, белком, регулирующим позиционирование нейронов и рост дендритов и являющимся геном-кандидатом для болезни Альцгеймера.

[5]

Генетика

Белок-предшественник бета-амилоида (APP) — древний и консервативный белок[6]. У человек он находится на 21-й хромосоме, длина гена — 290 килобаз, содержит 18 экзонов[7][8]. У человека описано несколько изоформ альтернативного сплайсинга, длина которых варьирует от 639 до 770 аминокислот. Ряд изоформ экспрессируется преимущественно в нейронах, причём была показана связь изменения их соотношения с развитием болезни Альцгеймера[9]. Гомологичные белки выявлены в других организмах, в том числе у модельных объектов — мух Drosophila melanogaster и круглых червей Caenorhabditis elegans[10], а также у всех млекопитающих[11]. Бета-амиолоидный участок белка находится в составе трансмембранного домена, он менее консервативен, различаясь у разных видов, и не имеет явной связи с исходной биологической функцией целого белка APP[11].

Мутации в критических участках APP, в том числе в участке, образующем бета-амилоид, являются причиной наследственной подверженности болезни Альцгеймера[12][13][14][15]. В частности несколько мутаций за пределами участка Aβ, как было обнаружено, резко увеличивают образование бета-амилоида[16].

Мутация A673T в гене APP, напротив, защищает от болезни Альцгеймера. Она представляет собой замену вблизи сайта разрезания APP бета-секретазой и приводит к 40%-му снижению форирования бета-амилоида in vitro[17].

Метаболизм

Протеолиз APP: амилоидогенный, с участием бета-секретазы, и не-амилоидогенный.

Примечания

  1. [1] Архивная копия от 9 марта 2021 на Wayback Machine
  2. [2]
  3. [3] Архивная копия от 10 августа 2021 на Wayback Machine
  4. [4] Архивная копия от 24 января 2022 на Wayback Machine
  5. Публикация, обзор работы с комментариями исследователей на форуме исследования болезни Альцгеймера, и новостная заметка в научном блоге:
  6. (April 2013) «Origins of amyloid-β». BMC Genomics 14 (1): 290. doi:10.1186/1471-2164-14-290. PMID 23627794.
  7. (Mar 1990) «Genomic organization of the human amyloid beta-protein precursor gene». Gene 87 (2): 257–63. doi:10.1016/0378-1119(90)90310-N. PMID 2110105.
  8. (Sep 1993) «Introduction and expression of the 400 kilobase amyloid precursor protein gene in transgenic mice [corrected]». Nature Genetics 5 (1): 22–30. doi:10.1038/ng0993-22. PMID 8220418.
  9. (Aug 2007) «Expression of APP pathway mRNAs and proteins in Alzheimer's disease». Brain Research 1161: 116–23. doi:10.1016/j.brainres.2007.05.050. PMID 17586478.
  10. (2012-04-01) «Caenorhabditis elegans as a model organism to study APP function» (en). Experimental Brain Research 217 (3–4): 397–411. doi:10.1007/s00221-011-2905-7. ISSN 0014-4819. PMID 22038715.
  11. 11,0 11,1 (2006) «The amyloid precursor protein: beyond amyloid». Molecular Neurodegeneration 1 (1): 5. doi:10.1186/1750-1326-1-5. PMID 16930452.
  12. (Feb 1991) «Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease». Nature 349 (6311): 704–6. doi:10.1038/349704a0. PMID 1671712. Bibcode1991Natur.349..704G.
  13. (Oct 1991) «A mutation in the amyloid precursor protein associated with hereditary Alzheimer's disease». Science 254 (5028): 97–9. doi:10.1126/science.1925564. PMID 1925564. Bibcode1991Sci...254...97M.
  14. (Oct 1991) «Early-onset Alzheimer's disease caused by mutations at codon 717 of the beta-amyloid precursor protein gene». Nature 353 (6347): 844–6. doi:10.1038/353844a0. PMID 1944558. Bibcode1991Natur.353..844C.
  15. (12 March 2020) «Prominent amyloid plaque pathology and cerebral amyloid angiopathy in APP V717I (London) carrier - phenotypic variability in autosomal dominant Alzheimer's disease.». Acta Neuropathologica Communications 8 (1): 31. doi:10.1186/s40478-020-0891-3. PMID 32164763.
  16. (Dec 1992) «Mutation of the beta-amyloid precursor protein in familial Alzheimer's disease increases beta-protein production». Nature 360 (6405): 672–4. doi:10.1038/360672a0. PMID 1465129. Bibcode1992Natur.360..672C.
  17. (Aug 2012) «A mutation in APP protects against Alzheimer's disease and age-related cognitive decline». Nature 488 (7409): 96–9. doi:10.1038/nature11283. PMID 22801501. Bibcode2012Natur.488...96J.

Ссылки