Бигуаниды
Бигуаниды — это гипогликемические лекарственные средства, используемые при сахарном диабете. В эту группу входит препарат метформин (Авандамет, Багомет, Глюкофаж, Метфогамма, Метформин-Акри, Сиофор 1000, Сиофор 500, Сиофор 850).
История
Народная медицина. Исследования гуанидина
Экстракт козлятника лекарственного (Galega officinalis) применяли при лечении сахарного диабета в народной медицине в средневековой Европе[1]. Объективным результатом применения экстракта было то, что моча становилась менее сладкой (уменьшение количества глюкозы в моче). В конце XIX века в экстракте был обнаружен изоамилен-гуанидин[2]. В 1918 было научно доказано, что гуанидин обладает гипогликемической активностью у животных[2]. В то же время он был очень токсичен для печени.
Синталин
К. Г. Слотта[англ.] синтезировал молекулу, состоящую из полиметиленовой цепочки и гуанидиновой группы на обеих её концах. Бигуанид был более эффективным и менее токсичным. В начале 1920-х были синтезированы первые бигуаниды — синталин А (декаметилен бигуанид) и синталин В (додекаметилен бигуанид)[2]. В 1926 Э. Франк в клинике О. Минковского провёл клиническое испытание синталина, который впоследствии начала производить немецкая фармацевтическая компания Schering AG для лечения лёгких форм диабета. Однако высокая токсичность обоих препаратов и широкое внедрение инсулина приостановило исследования бигуанидов. Тем не менее, синталин B применяли в Германии до середины 1940-х, а его производные (пентамидин[англ.]) успешно используют для борьбы с пневмоцистной пневмонией и африканским трипаносомозом.
Фенформин и буформин
Снова широко бигуаниды начали использовать в 1950-х с появлением в 1957 фенформина[англ.], гипогликемические свойства которого открыли Г. Ангер, Л. Фридман и С. Л. Шапиро[англ.][3]. В том же году Л. Фридман и С. Л. Шапиро[англ.] открыли буформин[англ.]. Возвращение к бигуанидам было продиктовано поиском эффективного перорального препарата для терапии сахарного диабета 2-го типа. Исследования фенформина 1958 показали высокую его эффективность при наличии определённых побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта[3]. Однако, в 1970 в Турции впервые появились данные о случаях смерти от лактатацидоза после употребления фенформина и Министерство здравоохранения Турции запретило все препараты, содержащие это вещество и заменило его метформином[4]. В 1976 было доказано, что опасность препарата выше благотворного действия[4]. В 1977—1985 фенформин был изъят из продажи или запрещён, в том числе в виде импорта, во многих странах[4]. Аналогичные ограничения были наложены на буформин[4]. В США начиная с 15 ноября 1978 англ. FDA изъяло фенформин из продажи и запретило его экспорт[4]. В исключительных случаях врачи имеют право выписать на него рецепт, если «польза от применения лекарства считается превалирующей над опасностью»[4]. Состоянием на 2008 его продолжают использовать в Италии (при дозе не больше 100 мг в сутки), Уругвае, Китае, Польше, Греции, Португалии и в Бразилии (запрещены комбинированные продукты, содержащие фенформин)[5]. Большую опасность представляют китайские якобы фитопрепараты с добавлением[англ.] фенформина[6]. Также фенформин используют нелегально вместо более дорогого метформина[7]. Фенформин и буформин исследуют как возможные геропротекторы и противоопухолевые препараты[8].
История использования метформина
Метформин был впервые описан в 1922 Э. Вернером и Дж. Беллом[9]. В 1929 К. Г. Слотта и Р. Чеше открыли его выраженное гипогликемическое свойство у кроликов.
Механизм действия
Механизм действия метформина не связан с увеличением секреции инсулина. На фоне применения этого препарата снижается соотношение связанного инсулина к свободному и увеличивается соотношение инсулина к проинсулину, что сопровождается уменьшением инсулинорезистентности.
Важными звеньями в механизме действия метформина являются его способность подавлять глюконеогенез и стимулировать усвоение глюкозы мышечными клетками. Метформин может также тормозить образование свободных жирных кислот и окисление жиров. На фоне применения препарата снижаются уровни триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности. Метформин способен улучшать фибринолитические свойства крови за счет торможения действия ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.
Фармакокинетика
Метформин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация препарата в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Через 6 ч всасывание метформина из ЖКТ заканчивается и его концентрация в плазме постепенно снижается. Метформин практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, печени и почках. Период полувыведения препарата составляет 1,5-4,5 ч. Выводится почками. При нарушениях функции почек возможна кумуляция метформина.
Место в терапии
Бигуаниды применяют при:
Сахарном диабете 1 типа (в качестве дополнения к инсулинотерапии).
Сахарном диабете 2 типа.
Противопоказания
- Нарушения функции печени и почек.
- Сердечная недостаточность.
- Дыхательная недостаточность.
- Острый инфаркт миокарда.
- Хронический алкоголизм.
- Диабетическая кома.
- Кетоацидоз.
- Лактоацидоз.
- Синдром диабетической стопы.
- Беременность.
- Лактация.
- Повышенная чувствительность к метформину.
Побочные эффекты
Со стороны пищеварительной системы:
- Тошнота.
- Рвота.
- Диарея.
Со стороны эндокринной системы:
- Гипогликемия (преимущественно при применении в неадекватных дозах).
Со стороны обмена веществ:
- Ацидоз (требует прекращения лечения).
Со стороны системы кроветворения: Мегалобластная анемия.
Меры предосторожности
Применять метформин в составе комбинированной терапии с инсулином рекомендуется в условиях стационара. В период лечения следует контролировать функцию почек. Возможно применение метформина в комбинации с производными сульфонилмочевины. В этом случае необходим особо тщательный контроль уровня глюкозы в крови.
Не рекомендуется назначение метформина при острых инфекциях, обострениях хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, травмах, острых хирургических заболеваниях, дегидратации. Препарат не следует применять перед хирургическими операциями и в течение 2 дней после их проведения. Не рекомендуется применение метформина у пациентов старше 60 лет и у пациентов, выполняющих тяжелую физическую работу, так как это связано с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза.
Взаимодействия
Усиление гипогликемического действия метформина наблюдается при одновременном применении со следующими препаратами: Производными сульфонилмочевины.
- Акарбозой.
- Инсулином.
- Салицилатами.
- Ингибиторами МАО.
- Окситетрациклином.
- Ингибиторами АПФ.
- Клофибратом.
- Циклофосфамидом.
Уменьшение гипогликемического действия метформина возможно при его комбинации со следующими лекарственными средствами:
- Глюкокортикостероидами.
- Пероральными контрацептивами.
- Адреналином.
- Глюкагоном.
- Гормонами щитовидной железы.
- Производными фенотиазина.
- Тиазидными диуретиками.
- Производными никотиновой кислоты.
Примечания
- ↑ Witters, L. A. The blooming of the French lilac (англ.) // Journal of Clinical Investigation. — 2001. — Vol. 108, no. 8. — P. 1105—1107. — doi:10.1172/JCI14178. — PMID 11602616. Архивировано 10 июня 2021 года.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Bailey C. J. Metformin: its botanical background (англ.) // Practical Diabetes International. — 2004. — Vol. 21, no. 3. — P. 115—117. — doi:10.1002/pdi.606. Архивировано 19 октября 2012 года.
- ↑ 3,0 3,1 J. B. R. McKendry, K. Kuwayti, Peter P. Rado. Clinical Experience with DBI (Phenformin) in the Management of Diabetes (англ.) // Cananada Medical Association Journal. — 1959. — Vol. 80, no. 10. — P. 773—778. — doi:10.1002/pdi.606. — PMID 13652024.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 Phenformin (англ.). Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments. Twelfth Issue. Pharmaceuticals. United Nations — New York.. World Health Organization (2005). — Объединённый список препаратов, употребление и (или) продажа которых запрещены, прекращены, строго ограничены или недоказаны правительствами. Фенформин: с. 208—210.. Дата обращения: 24 декабря 2012. Архивировано 25 января 2013 года.
- ↑ F. L. Fimognari, A. Corsonello, R. Pastorelli, R. A. Incalzi. Older age and phenformin therapy: a dangerous association (англ.) // Internal and Emergency Medicine. — 2008-12-01. — Vol. 3, no. 4. — P. 401—403. — doi:10.1007/s11739-008-0154-y. Архивировано 17 июня 2018 года.
- ↑ Ching C. K., Lai C. K., Poon W. T., Wong E. N. P., Yan W. W., Chan A. Y. W., Mak T. W. L.. Hazards posed by a banned drug — phenformin is still hanging around (англ.) // Hong Kong Medical Journal. — February 2008. — Vol. 14, no. 1. — P. 50—54. — PMID 18239244. Архивировано 29 февраля 2012 года.
- ↑ F. L. Fimognari, R. Pastorelli, R. A. Incalzi. Phenformin-Induced Lactic Acidosis in an Older Diabetic Patient. A recurrent drama (phenformin and lactic acidosis) (англ.) // Diabetes Care. — April 2006. — Vol. 29, no. 4. — P. 950—951. — doi:10.2337/diacare.29.04.06.dc06-0012. Архивировано 6 августа 2012 года.
- ↑ В. Н. Анисимов. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) // Успехи геронтологии. — Декабрь, 2002. — Т. 3, № 40. — С. 275—277. Архивировано 2 ноября 2012 года.
- ↑ Werner E., Bell J. The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively (англ.) // Journal of the Chemical Society, Transactions. — 1921. — Vol. 121, no. 4. — P. 1790—1794. — doi:10.1039/CT9222101790. Архивировано 4 марта 2016 года.